ЭВОЛЮЦИЯ И ФИЛОГЕОГРАФИЯ ЛИНИЙ Y-ХРОМОСОМЫ ЧЕЛОВЕКА

В.А. Степанов, В.Н. Харьков, В.П. Пузырев

ГУ НИИ медицинской генетики Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, Томск, Россия.

В статье дан обзор современных представлений о структуре, эволюции и генетическом разнооб­разии Y-хромосомы человека. Обсуждаются гипотезы происхождения современного человека в свете данных по эволюции линий Y-хромосомы. Подробно анализируется филогеография гаплогрупп Y-хромосомы в современных популяциях в контексте реконструкции процессов расселения человека. Приведен обзор данных по генетическому разнообразию Y-хромосомы в Северной Евразии.

Введение 

Y-хромосома - самая загадочная и парадок­сальная в нашем геноме. В отличие от других хромосом она не рекомбинирует в ходе мейо-за, может очень сильно различаться по разме­рам у нормальных мужчин, содержит меньше всего генов и без нее успешно обходится поло­вина человечества. Секвенирование генома человека приоткрыло завесу над многими за­гадками Y-хромосомы, однако до сих пор мы далеки от исчерпывающих представлений о ее эволюции, структуре и генетическом разнооб­разии. В то же время сама Y-хромосома чело­века стала в последнее время одним из наибо­лее продуктивных инструментов в руках попу-ляционных генетиков, эволюционных биоло­гов и антропологов.
Изучение вариабельности Y-хромосомы в современных популяциях, эво­люции ее линий и их географического распре­деления позволило прояснить проблемы про­исхождения и расселения анатомически совре­менного человека, реконструировать некото­рые пути древних миграций, описать структу­ру и происхождение генетического разнообра­зия в различных регионах мира. Обзору этих данных и посвящена настоящая статья.

Структура и генетические свойства Y-хромосомы Y-хромосома - самая маленькая в геноме человека (она занимает лишь около 1,6 % га­плоидного генома) - имеет размер около 51 Mb, 23 из которых приходятся на эухрома-тиновые домены, а остальное - на гетерохро­матиновый блок в дистальном участке длин­ного плеча, который может сильно варьиро­вать по размеру у разных индивидов (Inter­national Human Genome Sequensing Consortium, 2001; Tilford et al, 2001) (рис. 1). Основная биологическая функция Y-хромосомы - опре­деление пола, которую она выполняет посред­ством действия лишь одного гена - SRY (sex-determining region Y) (Sinclair et al, 1990), функцией которого является регуляция транс­крипции генов, отвечающих за развитие се­менников. Долгое время господствовало пред­ставление о «бедности» Y-хромосомы генами и генетическими маркерами, кроме SRY на Y-хромосоме было локализовано лишь не­сколько генов, участвующих в сперматогенезе (Tiepolo, Zuffardi, 1976). Однако в последние годы было открыто большое число сцеплен­ных с Y-хромосомой генов, многие из которых участвуют в фундаментальных клеточных процессах. Сейчас на Y-хромосоме известна локализация 156 транскрипционно активных единиц. 78 из них являются белок-кодирую-щими генами, большая часть которых (60) -множественные копии 9 семейств. Остальные 18 генов представлены только одной копией (Skaletsky et al., 2003). Таким образом, 18 уни­кальных и 9 многокопийных генов составляют 27 функциональных активных единиц (рис. 1),

включая гены транскрипционных и трансля­ционных факторов, РНК-связывающих бел­ков, белковых компонентов хроматина, фер­ментов (Arnemann et al., 1987; Fisher et al., 1990; Ma et al., 1993; Lahn, Page, 1997, 1999, 2000; Jobling, Tyler-Smith, 2000, 2003; Lahn et al, 2001). Многие гены Y-хромосомы имеют гомологи на Х-хромосоме. По спектру экспрессии гены Y-хромосом делятся на три группы. Значительная часть, включая SRY, экспрессируются только в се­менниках. Большая часть этих генов многоко-пийны и специфичны для Y-хромосомы. Во­семь однокопийных генов: ZFY (белок цинко­вых пальцев Y), RPS4Y (рибосомальный белок S4 Y), EIF1AY (фактор инициации трансляции 1A Y), USP9Y (убиквитин-специфичная про-теаза 9 Y) и др. - характеризуются очень ши­роким спектром экспрессии. Все они имеют Х-хромосомные гомологи и являются, вероят­но, универсальными транскрипционными и трансляционными факторами. Третья группа включает лишь два гена - AMELY (амело-генин Y) и PCDHY (протокадхерин Y), кото­рые имеют специфический спектр экспрессии и транслируются только в тканях зубов и го­ловного мозга соответственно (Lahn, Page, 1999; Lahn et al., 2001).

Функцией по детерминации пола определя­ются и основные генетические особенности Y-хромосомы - гаплоидность и наследование по отцовской линии. Y-хромосома за исключе­нием двух небольших псевдоаутосомных рай­онов (PAR) на дистальных концах обоих плеч не вступает в кроссинговер во время мейоза и не участвует в рекомбинации. Генетическая вариабельность нерекомбинантной части Y-хромосомы (NRY) определяется только му­тационным процессом. Это значит, что отцов­ские линии представляют собой последова­тельную «запись» мутационных событий в продолжительном ряду поколений, что позво­ляет точно реконструировать молекулярную эволюцию мужского генного пула человечест­ва. В этом смысле Y-хромосомные линии яв­ляются аналогом линий мтДНК, прослеживае­мых по материнской линии. Но в отличие от мтДНК, размер которой лишь чуть больше 16 т.п.н. и где преобладают точечные мутации, Y-хромосома является хранилищем самого разнообразного полиморфизма, что делает ее потенциально гораздо более информативной.

Указанные выше особенности Y-хромо-сомы, полезные с точки зрения эволюцион­ных исследований, имеют и обратную сто­рону. Y-хромосома, являясь по сути одним локусом, подвергается отбору как единое целое. Тем самым даже нейтральные сами по себе генетические маркеры, применяе­мые для филогенетических реконструкций, находятся под прессом селекции, если он дей­ствует на другой функционально значимый маркер или локус в NRY. В случае позитивной селекции (преимущества в приспособленности новой мутации) нельзя исключить ее полной фиксации, которая сотрет все предыдущие «записи», поскольку иные гаплотипы будут элиминированы из популяции отбором. Боль­шая часть мутаций снижает приспособлен­ность и подвергается негативной селекции, крайний случай которой - полная элиминация мутантного варианта - можно проиллюстри­ровать примером азооспермии. По оценкам Skakkabaek et al. (1994) из общей частоты мужского бесплодия в популяции (7,5 %) око­ло четверти случаев приходится на долю мута­ций в Y-сцепленных генах факторов азооспер­мии (AZF).

Поскольку эффективная численность пула Y-хромосом в 4 раза меньше, чем для аутосом и в 3 раза меньше, чем для Х-хромосомы (при соотношении полов в популяции 1 : 1 на каж­дую передающуюся в следующее поколение Y-хромосому приходится 3 Х-хромосомы и 4 копии каждой из аутосом), Y-хромосома в го­раздо большей степени, чем другие генетиче­ские маркеры подвержена эффектам дрейфа и, как следствие, характеризуется большей сте­пенью географической кластеризации ее вари­антов. Географическая структурированность мужского генного пула еще в большей степе­ни усиливается за счет социальных особенно­стей человека: для большинства традицион­ных и современных обществ (более 70 % по данным атласа Мердока (Murdock, 1967)) ха­рактерна патрилокальность - большая мигра­ционная активность женщин по сравнению с мужчинами. В случае, если брак заключается между мужчиной и женщиной из разных селе­ний, как правило, женщина переезжает на ме­сто жительства мужа, а не наоборот. Вследст­вие этого уровень генетической дифферен­циации популяций человека по линиям Y-хромосомы значительно выше, чем по дру­гим системам генетических маркеров. Так, например, коэффициент генетической диф­ференциации населения Северной Евразии по гаплогруппам Y-хромосомы (24 %) суще­ственно превышает таковой для аутосомных Alw-повторов (8,5 %), аутосомных микроса­теллитов (2,5 %) и мтДНК (2 %) (Степанов, 2002, 2003). 

Эволюция Y-хромосомы 

Считается, что Y- и X-хромосомы млеко -питающих произошли от общей предковой 
гомологичной пары аутосом, существовавшей около 300 млн лет назад (Lahn, Page, 1999). Современная Y-хромосома не имеет пары, поэтому до недавнего времени предполага­лось, что она постепенно деградирует за счет потери генетического материала. Однако ана­лиз последовательности Y-хромосомы, выяв­ленной в ходе секвенирования генома челове­ка, показал, что 25 % всего эухроматина Y-хромосомы представлено восемью палин-дромными участками, за счет которых Y-хромосома может противостоять деграда­ции и потере генов (Skaletsky, 2003). 

Формирование мужской половой хромосо­мы было длинным и поэтапным процессом, включавшим постепенную элиминацию генов, имевшихся на предковой аутосоме, накопле­ние новых генов, привнесенных из аутосом и X-хромосомы, а также увеличение копийности некоторых генов путем их амплификации (Page, 2004). Некоторые части генетического материала Y-хромосомы имеют недавнее про­исхождение за счет крупных вставок новой ДНК и делеций старого материала. Так, длин­ные диспергированные элементы (LINE) Y-хромосомы эволюционно гораздо моложе своих аутосомных копий (International Human Genome, 2001).

При сравнении различий, накопивших­ся в NRY, были выделены пять участков с резко различающимся количеством изме­нений. Участок, ближайший к гену SRY, утратил способность к рекомбинации раньше всего, примерно 290-350 млн лет назад, вскоре после того, как появились первые млекопитающие. Далее этот про­цесс происходил в несколько этапов: око­ло 230-300, 130-170, 80-130 и 30-50 млн лет назад новые блоки ДНК Y-хромосомы были исключены из процесса рекомбина­ции. Кроме того, примерно 80-130 млн лет назад произошло увеличение размеров псевдоаутосомного участка PARp на обеих половых хромосомах, а 3-4 млн лет назад (уже после разделения эволюционных ли­ний человека и шимпанзе) состоялась транслокация c Х-хромосомы участка, со­держащего гены TGIF2LY и PCDHY.

Генетические маркеры и классификация гаплогрупп Y-хромосомы 

Как и в случае с функциональными гена­ми, представления о бедности Y-хромосомы генетическим полиморфизмом сменились на противоположные. Сейчас в распоряжении исследователей генетического разнообразия находится огромное число маркеров различ­ной природы, большая часть из которых ге-нотипируется с помощью ПЦР и которые позволяют проводить анализ мужских линий на самых разных уровнях разрешения - от «грубого» определения крупных кластеров (гаплогрупп) до персональной идентифика­ции каждой конкретной хромосомы в попу­ляции (Jobling, Tyler-Smith, 1995, 2000, 2003; 
Jobling, Gill, 2004). Генетические маркеры в нерекомбинант-ной части Y-хромосомы можно разделить на две основные категории - бинарные, или диал-лельные, и полиаллельные. К первой катего­рии относятся SNP (точечные мутации, заме­ны оснований) и более редкие инсерции и де-леции, включая инсерцию Alw-элемента в ло-кусе DYS287 (YAP). Темп мутирования таких локусов низок - около 2 х 10-8 на сайт на по­коление (Hammer, 1995). При численности Y-хромосом современного человечества, при­мерно равной 2 х 109, очевидно, что одни и те же мутации могут возникать в каждом совре­менном поколении независимо у разных инди­видов. Однако значительная их часть элими­нируется, остальные же присутствуют с край­не малой частотой, если они не возникли до­статочно давно. Кроме того, на протяжении большей части истории человечества его чис­ленность была на несколько порядков величин ниже современной, поэтому все «древние» бинарные маркеры являются уникальными мутациями (UEP, unique event polymorphism), а все их носители - потомками одного общего предка. Именно UEP используются для выде­ления гаплогрупп. Вторая категория маркеров -мультиаллельные полиморфизмы - включает микро- и минисателлиты. Темп их мутирова­ния гораздо выше: для Y-сцепленных STR он составляет примерно 7 х 10-4 (Zhivotovsky et al., 2004) на локус на поколение, а для единст­венного известного для Y-хромосомы миниса-теллита MSY1 - 6-10 х 10-2 (Jobling et al, 1999). Мультиаллельные маркеры удобно ис­пользовать для анализа разнообразия гаплоти-пов внутри гаплогрупп, определяемых по UEP, и для более детальной реконструкции филогении и происхождения линий. Сейчас на Y-хромосоме описано более 400 подтвержден­ных SNP (Cinnioglu et al., 2004) и 475 микроса­теллитов (Matthias et al, 1994; Jobling et al, 1996; Kayser et al, 1997, 2004; Schneider et al, 1998). 

Ранние работы по изучению разнообразия Y-хромосомы, кроме ограниченного числа маркеров, сталкивались и с проблемой отсут­ствия единой филогенетически обоснованной классификации линий (гаплогрупп). В 2002 г. консорциум по Y-хромосоме, YCC, предло­жил классификацию и номенклатуру линий Y-хромосомы, основанную на последователь­ности происхождения маркеров (The Y Chro­mosome Consortium, 2002). На филогенетиче­ском древе Y-хромосомы современного чело­века выделено 18 основных клад, обозначае­мых буквами латинского алфавита от А до R, и эта классификация включает примерно 250 маркеров, по которым можно выделить при­мерно 160 конечных кластеров, характеризую­щихся определенным аллельным состоянием группы последовательных по происхождению бинарных маркеров. Упрощенный вариант филогенетического древа, охватывающий ос­новные линии, представленные у населения Евразии, показан на рис. 2.

 По мере продвиже­ния от корня древа к ветвям в обозначениях линии используются арабские цифры и латин­ские буквы. Например, мутация в локусе 92R7 дает начало кладе P, включая Q и R. Следую­щая мутация М207 определяет гаплогруппу R, которая далее дробится на кластеры R1 и R2, определяемые маркерами М173 и М124. R1 в свою очередь разделяется на R1a (мутация в локусе SRY1532) и R1b (мутация в локусе P25) и т. д. Такая система обозначений гибка и удобна и позволяет последовательно расши­рять номенклатуру по мере обнаружения но­вых маркеров, не меняя топологию других ветвей древа.

Микросателлитные гаплотипы, филогенетические деревья и оценки возраста линий 

Вторая система генетических маркеров на Y-хромосоме - микросателлиты, или короткие тандемные повторы (STR), - позволяет более
детально реконструировать взаимоотношения между отдельными Y-хромосомами (гаплотипами), принадлежащими к одной бинарной линии, и давать оценку возраста генерации разнообразия в этой линии, т. е. возраста появ­ления наименее древнего общего предка (TMRCA, time of most recent common ancestor), к которому сходятся все наблюдаемые гаплотипы. Исходно каждая новая мутация, дающая начало той или иной линии, возникает на единственной хромосоме и ассоциирована (сцеплена) с определенными аллелями микросателлитных локусов в нерекомбинантной об­ласти Y-хромосомы. Разнообразие микросателлитных гаплотипов в этот исходный мо­мент равно нулю: есть только один гаплотип, на фоне которого и возникла новая мутация  бинарного локуса - гаплотип-основатель. Если эта мутация распространяется в популяции, то постепенно ее частота увеличивается вместе с частотой гаплотипа-основателя. Затем появля­ются новые мутации микросателитных локусов и чем больше времени проходит, тем боль­шее разнообразие микросателлитных гаплотипов накапливается внутри бинарной линии. На практике применяют построение фи­логенетических деревьев для хромосом, принадлежащих к определенной бинарной линии, и рассчитывают время возникнове­ния MRCA этой линии на основании коли­чества мутаций от исходного гаплотипа. Пример филогенетического древа микросателлитных гаплотипов приведен на рис. 3. 

Показано древо гаплотипов, состоящих из 7 YSTR, для гаплогруппы N2 у населения Си­бири, построенное по методу медианных сетей (Bandelt et al., 1995, 1999). Размер кру­гов соответствует частоте встречаемости гаплотипа, а расстояние между гаплотипами -количеству мутаций суммарно по всем STR-локусам. Стрелкой указан предполагаемый гаплотип-основатель. Время генерации раз­нообразия в пределах показанного древа со­ставляет примерно 5-10 тыс. лет. Получить более точные оценки возраста линий меша­ют несколько факторов: во-первых, правиль­ное выявление гаплотипа-основателя. В этом примере структура древа носит ярко выраженный звездообразный характер - наи­более частый основной гаплотип, от которо­го в виде лучей расходятся более редкие производные варианты. В большинстве слу­чаев исходный  вариант не столь очевиден; во-вторых, оценка темпа мутирования. Пря­мые оценки, полученные при наблюдениях в родословных, дают очень большие ошибки, поскольку мутации даже в быстро изменяю­щихся микросаттеллитных локусах - собы­тия достаточно редкие. Кроме того, темп мутирования различных YSTR может до­вольно существенно различаться; в-третьих, для пересчета времени, измеряемого в числе поколений во время в годах, требуется знать время существования поколения (средний репродуктивный возраст мужчин), оценки которого сильно варьируют - от 20 до 35 лет; в-четвертых, генетическое разнообразие изменяется во времени отнюдь не равномерно - различные популяционные и демогра­фические факторы (экспансия численности, «горлышко бутылки», естественный отбор, миграции, дрейф) практически невозможно точно реконструировать ретроспективно. 

Одна из основных сфер практического при­менения YSTR - идентификация личности в криминалистике. Судебно-медицинским стан­дартом до последнего времени являлся «минимальный гаплотип» из 7 YSTR, который сейчас вытесняется рекомендованным «рас­ширенным гаплотипом» из 9 локусов (Jobling, Gill, 2004). В международной базе данных по YSTR для судебной медицины накоплен ог­ромный массив данных (более 25 тыс. гапло-типов из более чем 200 популяций), к сожале­нию, без привязки к бинарным гаплогруппам. Этот массив, в особенности при неизбежном расширении спектра YSTR, может быть полез­ным объектом эволюционных исследований в дальнейшем.

Разнообразие линий Y-хромосомы и происхождение Homo sapiens 

Описанные выше особенности Y-хромосомы делают ее удобным орудием для изуче­ния генетического разнообразия человека, его происхождения и расселения. Практически все генетические данные свидетельствуют в поль­зу гипотезы недавнего африканского происхо­ждения современного человека (Relethford, 1998; Степанов, 2002). И Y-хромосома не яв­ляется исключением. Данные по коалесценции линий Y-хромосомы и оценке возраста наиме­нее древнего общего предка (TMRCA) также свидетельствуют о схождении представлен­ных у современного человека мужских линий к общему африканскому предку в эволюцион-но недавнее время (менее 200 тыс. лет назад).

Первые работы давали довольно проти­воречивые оценки возраста «Y-хромосомного Адама». Пионерской работой по оцен­ке времени происхождения наименее древ­него общего предка по мужской линии была статья Dorit et al. (1995), где авторы просеквенировали один из экзонов Y-сцепленного гена белка цинковых пальцев (ZFY) и не нашли ни­каких различий последовательности в выборке 38 мужчин из различных регионов мира. Ис­ходя из вероятности не найти мутаций в такой выборке и из темпа мутирования, оцененного по различиям последовательности у человеко­образных обезьян, авторы определили время коалесценции в 270 тыс. лет с 95 %-м довери­тельным интервалом от 0  до 800 тыс. лет. Ра­бота Dorit et al. подверглась критике по мето­дологическим основам и по поводу селектив­ной значимости гена (Fu, Li, 1996; Burrows, Ryder, 1997). Однако почти одновременно с работой Роберта Дорита и соавторов вышла статья М. Хаммера (Hammer, 1995), в которой он приводит практически те же оценки (TMRCA = 188 тыс. лет; 95 % CI = 51-411 тыс. лет) по результатам секвенирования локуса YAP. Позднее на другом наборе данных (анализ гаплотипов по 9 диаллельным локусам Y-хромосомы у более чем 1500 индивидов) М. Хаммер и др. (Hammer et al., 1998) получи­ли оценку TMRCA, равную приблизительно 150 тыс. лет. При этом предковый гаплотип был обнаружен только в африканских популя­циях. Наконец, Underhill et al. (1997) в пилот­ном исследовании по поиску SNP на Y-хро-мосоме методом денатурирующей жидкост­ной хроматографии при высоком давлении (DHPLC) выявили 22 новые замены и оценили время коалесценции на двух разных наборах данных в 162 тыс. лет (95 % CI = 69-316) или в 186 тыс. лет (95 % CI = 77-372). 

Исследования последнего времени значи­тельно снизили возраст «мужского» MRCA («Y-хромосомного Адама»). Еще в 1995 г. Уитфилд с соавторами получили возраст MRCA по Y-хромосоме в районе 40 тыс. лет на основе секвенирования протяженного участка (18.3 т.п.н.) в районе гена SRY (Whitfield et al., 1995). Затем аналогичные оценки были получены в более представи­тельном исследовании по секвенированию участка Y-хромосомы (TMRCA = 59 тыс. лет; 95 % CI = 40-140) (Thomson et al., 2000) и на основе распределения восьми Y-сцепленных микросателлитов (TMRCA = 46 (95 % CI 16-126 тыс. лет)) (Pritchard et al., 1999). При расчетах в обоих последних ис­следованиях использовали модель экспонен­циального роста численности предковой по­пуляции человека. Что же касается корня генеалогического древа гаплотипов Y-хро-мосомы, то все исследования указывают на африканское происхожение «Адама». 

Последние оценки возраста MRCA по Y-хромосоме значительно ниже, чем TMRCA для мтДНК (177 тыс. лет) (Ingman et al., 2000), аутосомного локуса (ген Р-глобина, 850 тыс. лет) (Harding et al., 1997) или Х-хромосомы (535 тыс. лет и 1860 тыс. лет для двух разных участков) (Kaessman et al, 1999; Harris, Hey, 1999). При допущениях, на которых основыва­ются популяционные модели для расчета TMRCA - селективной нейтральности, посто­янной численности популяции и случайном скрещивании - возраст общего предка должен быть прямо пропорционален эффективной численности популяции, т. е. TMRCA для Y-хромосомы должен быть в 4 раза ниже, чем для аутосом и в 3 раза меньше, чем для Х-хромосомы. Для последних и наиболее дос­товерных оценок TMRCA Y-хромосомы это соотношение не соблюдается - возраст общего предка современных мужских линий меньше, чем можно было бы ожидать. Означает ли это неадекватность гипотезы селективной ней­тральности? Возможно, хотя сами оценки страдают значительной степенью неопреде­ленности и характеризуются огромными дове­рительными интервалами. Одним из наиболее существенных источников ошибок могут быть неверные оценки возраста поколения. В эво­люционных реконструкциях он обычно при­нимается равным 20 годам. Однако для совре­менных популяций он значительно выше - 30 и более лет, более того, репродуктивный ин­тервал для мужчин (время смены мужских поколений), по крайней мере, на несколько лет превышает женский (Tremblay, Vezina, 2000; Helgason et al., 2003). Если принять время по­коления за 30 лет, то оценки Y-хромосомного MRCA возрастут в полтора раза. Кроме того, методы оценки возраста общего предка совре­менных линий не позволяют отделить влияние на TMRCA селективной значимости от эффек­та экспансии численности популяции: измене­ния эффективной численности популяции, в частности ее экспоненциальный рост, через который проходила предковая популяция, так­же приводят к снижению TMRCA по сравне­нию с ожиданием при константной N_e.

      Филогеография линий Y-хромосомы в современных популяциях и расселение человека Африканские предковые линии. Ко­рень филогенетического древа гаплогрупп Y-хро-мосомы современного человека нахо­дится в Африке: две первые ветви этого дре­ва (кластеры гаплогрупп А и В) представле­ны исключительно на африканском конти­ненте и

характеризуются наибольшим моле­кулярным разнообразием. Предковый харак­тер гаплогруппы А подтверждает и анализ «внешнего корня»: Y-хромосомы трех видов человекообразных обезьян (карликовой шимпанзе, гориллы и орангутанга) имеют те же аллельные состояния, что и А (Hammer et al., 1998). Тем самым африканский корень древа Y-хромосом современного человека соответствует гипотезам африканского про­исхождения, выдвинутым на основе данных по аутосомным генам (Mountain, Cavalli-Sforza, 1994; Harding et al, 1997) и митохондриальной ДНК (Vigilant et al, 1991; Penny et al, 1995; Krings et al, 1997). 

Гаплогруппа А охватывает около 16 % Y-хромосом в Африке. Наибольшая ее час­тота наблюдается у народов койсанской се­мьи на юге континента (45 % в племени кунг) и у афразийских народов на северо-востоке Африки - 45 % у арабов Судана, 14-25 % у амхара и оромо в Эфиопии. У бантуязычного населения экваториальной Африки частота А находится в пределах не­скольких процентов (Underhill et al., 2000; Cruciani et al., 2002). Частота гаплогруппы В достигает максимума у пигмеев биака и мбути (до 35 %), с небольшой частотой эта линия встречается также у народов эквато­риальной Африки (фали и бамилеке), в Эфиопии, Судане и у койсанских племен юга континента (Underhill et al., 2000; Cruciani et al., 2002). Распространение гаплогрупп А и В, веро­ятно, отражает ранние стадии роста числен­ности предковой популяции и расселения современного Homo sapiens по африканско­му континенту. Правда, палеоантропологи-ческие данные дают более раннюю, чем TMRCA Y-хромосомы, датировку распро­странения современного человека по Афри­ке - в последний межледниковый период 130-90 тыс. лет назад (Lahr, Foley, 1994). Ряд популяционно-демографических сцена­риев (несколько периодов экспансии/резкого сокращения численности и исчезновение предыдущего разнообразия в период «горлышка бутылки»; селективное замеще­ние линий Y-хромосомы) и статистических свойств TMRCA могут лежать в основе не­ соответствия палеоантропологических и ге­нетических данных, однако их подробный анализ выходит за рамки настоящей статьи.

Встречаемость же предковых линий Y-хромосомы преимущественно в изолиро­ванных племенах охотников и собирателей Южной и Экваториальной Африки свиде­тельствует, вероятно, о замещении исход­ных вариантов в африканской популяции производными вследствие последующих за первичной экспансией предковой популяции демографических событий.

Расселение из Африки. Генетической меткой миграции из Африки является мута­ция М168, дающая начало всем последую­щим кладам Y-хромосомы, начиная с С, ко­торые делятся на 3 крупных кластера - соб­ственно С, D/E и F, включающий все осталь­ные гаплогруппы (G-R). Вероятно, возник­новение М168, как и последующее разделе­ние на кластеры, происходило в Африке в период наступления последнего оледенения (начиная с 70 тыс. лет назад). Климатиче­ские изменения этого периода были связаны с фрагментацией природных зон в Африке и изоляцией северо-востока и северо-запада африканского континента друг от друга и от юга Африки. По-видимому, эта изоляция способствовала и фрагментации, и диверси­фикации Y-хромосомного пула потомков экспансии предковой африканской популя­ции, независимому накоплению генетиче­ского разнообразия в изолятах, которое и было затем «экспортировано» из Африки путем множественных миграций различных групп африканских предков современного человечества в период не позднее 50 тыс. лет назад (Lahr, Foley, 1994; Underhill et al, 2001).

Возраст общего предка линий, несущих М168, был оценен Р. Томсоном с соавторами (Thomson et al., 2000) в 40 тыс. лет с 95 %-м доверительным интервалом от 31 до 79 тыс. лет, в который попадают археологические и палеоантропологические датировки появле­ния современного человека вне Африки. По­следние доказывают, что популяции, ис­пользовавшие технологии среднего палеоли­та, жили в Австралии около 50 тыс. лет на­зад (Bowler et al., 2003), а наиболее древние следы культур верхнего палеолита датиру­ются чуть более поздним периодом на Ближнем Востоке (около 47 тыс. лет назад), Западной Европе (43 тыс. лет назад) и на Алтае (42 тыс. лет назад) (Goebel, 1999; Mellars et al., 2002). Оценка возраста древ­нейших  неафриканских линий в среднем ниже археологических датировок, что может быть связано с множественными периодами расширения и резкого сокращения числен­ности или полного вымирания мигрантов, сопровождавшимися потерями генетическо­го разнообразия. 

Несмотря на неоднозначность датировок, генетические данные прямо свидетельству­ют об относительно недавней миграции аф­риканских предков и полном замещении аф­риканскими по происхождению линиями архаичных вариантов Y-хромосомы в Евра­зии. Предполагаемые пути продвижения первых мигрантов включают маршруты че­рез Ливан на Ближний Восток и через афри­канский рог в Индию (Cavalli-Sforza et al, 1994; Lahr, Foley, 1994) и дальнейшее рассе­ление современного человека по аустриче-скому миграционному пути вдоль северного побережья Индийского океана, начавшееся до 50 тыс. лет назад, и чуть более поздние миграции по бореальному пути в северную часть Евразии.

Возможно, современный ареал гаплогрупп С, D, М и О, распространенных, в основном, в Южной Азии, является отражением миграций по аустрическому пути, а распространение линий I, J, R и N, представленных, главным образом, в Северной Евразии, представляет собой следы бореальных миграций древнего человека (Jobling, Tyler-Smith, 2003). Однако сложившиеся зоны распространения той или иной линии отнюдь не обязательно могут быть связаны с древнейшими миграциями. Во-первых, по причине того, что большая часть гаплогрупп Y-хромосомы моложе, чем палео-антропологические датировки первого появле­ния человека современного типа на той или иной территории. Во-вторых, «древние» га-плогруппы могли быть привнесены на терри­тории их современного распространения и в ходе более поздних миграций. Последнее можно проиллюстрировать примером распро­странения гаплогруппы С у аборигенов Австралии и островов Тихого океана.

Ближайшая к корню древа неафриканская линия С, определяемая мутацией в локусе  RPS4Y или ее филогенетическим аналогом М216, распространена преимущественно в Юго-Восточной Азии (Китай, Индонезия, Филиппины), Австралазии (аборигены Авст­ралии, жители Новой Гвинеи), островах Ти­хого океана (маори, французская Полинезия, Самоа), Японии. В Центральной и Восточ­ной Азии гаплогруппа С охватывает от 25 до 75 % мужских линий в большинстве этниче­ских групп этого региона. Далее ее ареал простирается через Берингию в Новый Свет, где она составляет около 5 % Y-хромосом­ного пула америндов (Lell et al., 1997, 2002; Underhill et al., 2000; Karafet et al., 2001; Сте­панов, 2002; Zerjal et al., 2003; Zegura et al., 2004). В Австралии и Океании гаплогруппа С составляет более 50 % мужского генного пула, однако анализ микросателлитных га-плотипов показал, что их разнообразие в Австралазии ограничено и возраст его гене­рации не превышает 11 тыс. лет (Redd et al., 2002), т. е. С появилась на южной оконечно­сти аустрического маршрута только в эпоху голоцена, а первые представители анатоми­чески современного человека в Австралии несли другие варианты Y-хромосомы. 

Обратно в Африку? Второй встречаю­щийся за пределами Африки кластер гапло-групп Y-хромосомы включает гаплогруппы D и Е, общей предковой мутацией для кото­рых явилась вставка AlH-элемента в локусе YAP (YAP+). Линия D встречается только на территории Азии. Максимума ее частота достигает в Тибете (40-50 %) и на Японских островах (43 %). В Центральной Азии, кро­ме Тибета, гаплогруппа D охватывает 2-9 % Y-хромосом у монголов, китайцев, южных алтайцев, киргизов и узбеков. В Северной Азии D обнаружена только у восточных эвенков (7 %). На территории Юго-Восточной Азии D встречается с частотой в пределах 10 % (Hammer et al, 1997, 1998; Altheide, Hammer, 1997; Karafet et al., 2002; Степа­нов, 2002).

Линия Е является основной у негроидного населения Африки (60-100 %) и у афроазиат­ских народов Северной Африки (40-80 %). Частота Е на Ближнем Востоке составляет 15-30 %. В большинстве европейских попу­ляций на долю этой гаплогруппы приходит­ся менее 10 % Y-хромосом, однако в Южной Европе (Греция, Балканы, Сицилия, Сарди­ния, Кипр) ее частота достигает почти 30 %. В Пакистане и Индии гаплогруппа Е встре­чается с частотой 3 %. Первоначальные результаты анализа фи­логении и географического распределения кластера D/E на небольшом числе маркеров были проинтерпретированы в пользу азиат­ского  происхождения инсерции в локусе YAP, в результате чего появилась гипотеза обратной миграции из Азии в Африку, по­стулированная впервые М. Хаммером с со­авторами (Altheide, Hammer, 1997; Hammer et al., 1998). Согласно гипотезе «обратно в Африку» значительная часть генетического разнообразия отцовских линий в Африке имеет азиатские корни. Примечательно, что свидетельства в пользу азиатского происхо­ждения части генетического разнообразия современного человека были получены и при анализе последовательности аутосомно-го гена Р-глобина (Harding et al., 1997): часть африканских линий последовательно­сти гена Р-глобина является производной от более древних азиатских линий. Однако по­следующее накопление новых данных и бо­лее высокоразрешающий филогенетический и филогеографический анализ (Underhill, 2001; Hammer et al, 2001; Scozzari et al, 2001; Semino et al., 2004; Cinnioglu et al., 2004; Cruciani et al., 2004) не дал подтвер­ждения гипотезе африканского происхожде­ния YAP+. Общий предшественник линий D/E имеет, вероятно, африканское происхо­ждение. Частично носители этой предковой линии остались в Африке, а часть вошла в пул Y-хромосом первых переселенцев в Азию. В дальнейшем географически разде­ленные потомки общей предковой линии эволюционировали независимо и сформиро­вали современные клады - D, которая рас­пространена в Азии и E - наиболее частую линию у современного населения Африки. 

Широкое распространение гаплогруппы Е в Африке, по-видимому, связано с очень не­давними по масштабам эволюции современно­го человека событиями - экспансией банту-язычного населения из Восточной Африки в период, начавшийся около 3 тыс. лет назад (Phillipson, 1993), которая стерла значитель­ную часть следов палеолитических и раннене-олитических событий как на уровне генетиче­ского разнообразия линий (гаплогруппы А и В),  так и антропологических характеристик насе­ления. Детальный анализ субклад линии Е (Semino et al, 2004; Cruciani et al, 2004) свиде­тельствует также о нескольких потоках ге­нов внутри Африки и из Африки на протя­жении последних 25 тыс. лет. О следах же обратной миграции из Евразии в Африку свидетельствует наличие в Восточной Аф­рике линий гаплогруппы R (Cruciani et al., 2002), появившихся там до широкого рас­пространения наиболее частых ее вариантов (R1a и R1b) в Евразии (см. далее). 

Неафриканские линии: от F до R и от Ближнего Востока до Америки. Третий крупный неафриканский кластер - клада F, в состав которой входят все остальные кластеры линий Y-хромосомы - от G до R. Клада F оп­ределяется мутацией М89 и двумя ее филоге­нетическими аналогами и возникла она, веро­ятно, уже вне Африки на ранней стадии дивер­сификации и миграций современного человека (Underhill, 2003; Kivisild et al., 2003). Носители 
предковой линии F - раннепалеолитические потомки первых переселенцев из Африки, вследствие географической дифференциации и накопления новых мутаций дали начало всем остальным гаплогруппам Y-хромосомы, которые в ходе расселения их носителей по территории Евразии в период 40-30 тыс. лет назад частично вытеснили более древние ли­нии гаплогрупп C и D. 

На территории Ближнего Востока, Среди­земноморья и Передней Азии основными вариантами Y-хромосомы являются линии G, J и R. В Индии также представлены га-плогруппы H и L. Дальнейшее продвижение человека в эпоху верхнего палеолита на фи-логенетичеком древе Y-хромосомы отмече­но мутацией М9, давшей начало следующей крупной ветви гаплогрупп - K, включающей линии L-R. Эти гаплогруппы составляют основу пула Y-хромосом на всей остальной территории Евразии и Нового Света. Рас­пространение гаплогруппы K в узком смыс­ле (не включая L-R) и гаплогруппы М огра­ничено территорией Юго-Восточной Азии и Океании. Линия L представлена в Юго-Западной Азии. Гаплогруппа О является ос­новной на территории Юго-Восточной и Восточной Азии. Мутация, определяющая гаплогруппу P, возникла во время заселения территории севера евразийского континента и линии этой гаплогруппы распространены, в основ­ном, на севере Евразии. Дальнейшая дивер­сификация линий Y-хромосомы внутри этой клады (гаплогруппы Q и R) отражает про­движение
современного человека в эпоху палеолита на восток Северной Азии (гаплогруппа Q) и на запад Евразии (гаплогруппа R). Линии Q сейчас практиче­ски вытеснены другими вариантами Y-хромосомы, принесенными в Северную Азию более поздними миграциями, R же остается одной из основных гаплогрупп у современ­ного населения Европы. 

Сложившаяся в эпоху верхнего палеоли­та картина распространения линий Y-хромосомы в Евразии претерпела существенные изменения в период максимума последнего оледенения (18-16 тыс. лет назад), когда резкое сокращение численности популяций человека привело к изменению частот линий и к уменьшению их разнообразия. Постлед­никовую экспансию численности популя­ций, сохранившихся в ледниковых рефугиу-мах, и новые миграции с юга также можно проследить на современной карте Y-хро-мосомных линий. Распространение двух ос­новных субклад R в Европе, R1b и R1a, свя­зано с постледниковым расселением на запа­де и востоке континента соответственно (Semino et al., 2000). Линии J и E отражают, вероятно, продвижение неолитических зем­ледельцев с территории Ближнего Востока на северо-запад в Европу и на восток через Среднюю Азию в период около 10 тыс. лет назад (Semino et al., 2000, 2004; Scozzari et al., 2001; Rootsi et al, 2004). В Северной Азии в постледниковый период доминирую­щее положение в пуле Y-хромосом заняли линии гаплогруппы N (Степанов, 2002; Karafet et al, 2002).

Одной из основных европейских гаплогрупп и единственной большой кладой, ко­торая широко распространена в Европе, но почти не встречается за ее пределами, явля­ется гаплогруппа I (Rootsi et al., 2004). Ос­новные субклады гаплогруппы I распростра­нились по территории Европы, вероятно, в период постледниковой экспансии. Линии I1a наиболее часты в Скандинавии, однако анализ генетического разнообразия микроса­теллитов указывает на территорию совре­менной Франции как на место происхожде­ния предкового гаплотипа I1a, равно как и менее распространенной линии I1c. Субкла­да I1b* является основной линией Y-хромосомы на Балканах на юге Восточной Ев­ропы (Rootsi et al., 2004).

Заселение американского континента -один из последних маршрутов расселения современного человека - связано с несколь­кими миграционными волнами, принесшими в Новый Свет гаплогруппы Q и C (Karafet et al, 2002; Zegura et al, 2004).

Генетическое разнообразие линий Y-хромосомы в Северной Евразии 

Современное население России и сопре­дельных государств характеризуется значи­тельным разнообразием линий Y-хромосомы (рис. 4; Степанов, 2002), отражаю­щим высокую степень генетической, антро­пологической, этнической и лингвистиче­ской дифференциации населения этой об­ширной территории. На западе региона - у восточных славян (русские, украинцы и бе­лорусы) - доминирует линия R1a1, частота которой в славянских этносах превышает 40 %. Дополняют мужской генофонд вос­точных европейцев другие линии западно-евразийского («европеоидного») происхож­дения - E, J, G, I и R1b. Довольно высокая доля линии N3 (до 10 % у русских, чуть меньше на Украине и в Беларуси) характе­ризует, вероятно, генетическое наследство финно-угорских племен, ассимилированных восточными славянами при их продвижении с запада. Восточноевразийский («монго­лоидный») след в генофонде восточных сла­вян представлен гаплогруппой С (частота менее 3 %). Западный шлейф ареала С тя­нется через степи Южной Сибири и Казах­стана до Восточно-Европейской равнины, отражая, вероятно, следы перемещений мон­голоидных кочевников с востока на запад с бронзового века до эпохи Чингиз-хана (Степанов, 2002; Степанов, Харьков, 2004). Генофонд балтов и финно-угров Восточ­ной Европы характеризуется наиболее высо­кой частотой линий гаплогруппы N (в ос­новном N3), которая занимает 30-60 % пула Y-хромосом в этих этносах (Степанов, Харь­ков, 2004; Tambets et al, 2004). Распростра­нение N3, по-видимому, связано с расселе­нием носителей протоуралоидных языков с востока на запад. Линия N3 является также одной из основных в большинстве этносов Сибири, однако  наибольшее разнообразие микросателлитных гаплотипов внутри N3 наблюдается у волжских угров.

В популяциях Кавказа преобладают линии ближневосточного происхождения. Наряду с J и Е с высокой частотой представлены также гаплогруппы F и G. Второй по частоте пласт вариантов Y-хромосомы составляют распро­страненные западно-евразийские гаплогруппы I и R (Nasidze et al, 2003).

Население Средней Азии обладает наи­большим на территории бывшего Советского Союза разнообразием линий Y-хромосомы. Как правило, в популяциях этносов этого ре­гиона не прослеживается доминирование от­дельных гаплогрупп - наблюдается практиче­ски весь спектр евразийских линий как запад­ного, так и восточного происхождения, что отражает многочисленные популяционно-демографические события, сформировавшие генофонд населения Средней Азии. Специфи­ческой чертой мужского генного пула таджи­ков и узбеков является наличие гаплогруппы L (с частотой около 15 %), характеризующей индо-иранский компонент генофонда этих этносов (Степанов, 2002). В генофонде каза­хов и киргизов с большей частотой представ­лены восточно-евразийские линии С и О, хотя у последних основным компонентом мужско­го генного пула является линия R1a1. По спек­тру микросателлитных гаплотипов R1a1 кир­гизы близки к южносибирским народам (алтайцам и тувинцам), что свидетельствует в пользу гипотезы их алтае-саянского происхо­ждения (Степанов, 2002; Karafet et al., 2002). Южная Сибирь (территория Алтае-Саянского нагорья) - очень своеобразный с точки зрения распространения линий Y-хро-мосомы регион. Больше половины пула Y-хромосом коренного населения этого регио­на - линии западно-евразийского происхожде­ния в отличие от линий мтДНК, среди кото­рых преобладают восточно-евразийские. Ал­тай и Саяны являются крайней восточной об­ластью распространения ближневосточных линий J и E. Однако большую часть в спектре вариантов Y-хромосомы в Южной Сибири занимает R1a1 (от 12 % у тувинцев до 55 % у южных алтайцев), носители которой - вероят­но, древнеевропеоидное население этого ре­гиона - проникли сюда с миграциями по степ­ной зоне Северной Евразии в эпоху от раннего неолита до бронзового века (Степанов, 2002).

Восточная Сибирь и Северо-Восточная Азия являлись периферией миграционных маршрутов расселения современного чело­века и характеризуются низким разнообра­зием гаплогрупп Y-хромосомы. Наиболее распространенными линиями на этой терри­тории являются N3 и С (Степанов, 2002; Karafet et al, 2002; Zegura et al, 2004). Обе они появились на северо-востоке Азии, ве­роятно, уже после отступления ледников, покрывавших большую часть этой террито­рии в эпоху максимума последнего оледене­ния (LGM) вплоть до 20 тыс. лет назад. Пер­вая из них - генетическое наследство пред­ков уралоязычных народов, вторая проникла в Сибирь из Юго-Восточной Азии. Следы более древнего палеолитического населения региона в пуле Y-хромосом Северной Азии представлены, по-видимому, гаплогруппой Q. Линия Q, маркирующая, вероятно, про­движение человека по бореальному маршру­ту в палеолитический период, является са­мой древней на территории Сибири. По на­шим данным, микросателлитные гаплотипы Q* в Сибири коалесцируют к общему пред­ку в районе 14-27 тыс. лет назад с верхней границей дивергенции сибирских популяций около 21 тыс. лет назад. В целом доля Q в пуле Y-хромосом коренного населения Си­бири невелика (не более 10 %), хотя эта га-плогруппа выявляется практически во всех сибирских этносах. Максимальна доля Q в мужском генофонде кетов (86 %), что связа­но, по-видимому, с утратой большей части генетического разнообразия этим реликто­вым этносом.

Заключение 

Y-хромосома является одним из наиболее продуктивных инструментов популяционной и эволюционной генетики человека. Исследо­вания генетического разнообразия этой части генома начались позже, чем для других типов маркеров, однако в контексте информации, накопленной по мтДНК, аутосомным белко­вым и ДНК-маркерам, существенно расшири­ли наши представления о происхождении и расселении современного человека. Значи­тельный прогресс в исследовании разнообра­зия Y-хромосомы в последние несколько лет связан, прежде всего, с появлением благодаря усилиям международного консорциума по Y-хромосоме (YCC) филогенетически обосно­ванной классификации и номенклатуры линий Y-хромосомы. Существующий сейчас уровень разрешения филогенетического древа позволя­ет описать разнообразие вариантов Y-хро-мосомы и их эволюцию лишь в общих чертах. Несомненно, в ближайшие годы разрешающая способность филогенетического анализа муж­ских линий будет значительно увеличена. Нас ждет полная каталогизация SNP и STR Y-хро-мосомы и их филогенетическая привязка. Ве­роятно, в ближайшем будущем для популяци-онных и эволюционных работ станут доступ­ными подходы, связанные с секвенированием протяженных участков или всей Y-хромо-сомы. Можно ждать существенного прогресса и в статистических методах оценки возраста линий Y-хромосомы, уточнения темпа мути­рования YSTR, новых методов филогеографи-ческого анализа. Секвенирование генома шим­панзе и вполне вероятная лавина проектов по сиквенсу геномов других видов млекопитаю­щих позволяет лучше понять эволюцию Y-хромосомы и ее роль в эволюции геномов. Несомненно, эта «самая ненужная» и самая нестандартная хромосома в геноме человека еще сослужит большую службу как виду Homo sapiens в целом, так и тем его представи­телям, кто занят реконструкцией его происхо­ждения и эволюции.

Благодарности 

Работа авторов частично финансируется грантам РФФИ (№ 03-04-4902, В.С.), гран­том Президента РФ (№ МД-88.2003.04, В. С.), грантом для ведущих научных школ (№ НШ-840.2003.4, В.П.) и грантами Рос-науки (2005-РИ-112-001-128, В.П. и 2005-РИ-19.0/001/045, В.С.).

Литература

Степанов В.А. Этногеномика населения Север­ной Евразии. Томск: Печатная Мануфактура,

2002. 244 с.

Степанов В. А. Этногеномика и наследственные основы широко распространенных болез­ней // Вестник РАМН. 2003. № 12. С. 85-88.

Altheide T.K., Hammer M.F. Evidence for a possi­ble Asian origin of YAP+ Y chromosomes // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 61. P. 462-466.

Arnemann J. et al. A human Y-chromosomal DNA sequence expressed in testicular tissue // Nucleic Acids Res. 1987. V. 15. P. 8713-8724.

Bandelt H.-J., Forster P., Rohl A. Median-joining networks for inferring intraspecific phytogen­ies // Mol. Biol. Evol. 1999. V. 16. P. 37-48.

Bandelt H.-J., Forster P., Sykes B.C., Richards M.B.

Mitochondrial portraits of human populations using median networks // Genetics. 1995. V. 141. P. 743-753.

Bowler J.M. et al. New ages for human occupation and climatic change at Lake Mungo, Australia // Nature. 2003. V. 421. P. 837-840.

Burrows W., Ryder O.A. Y-chromosome variation in great apes // Nature. 1997. V. 385. P. 125-126.

Cavalli-Sforza L.L., Menozzi P., Piazza A. The His­tory and Geography of Human Genes. Princeton: Prinсeton Univ. Press, 1994.

Cinnioglu С., King R., Kivisild T. et al. Excavating Y-chromosome haplotype strata in Anatolia // Hum. Genet. 2004. V. 114. P. 127-148.

Cruciani F., La Fratta R., Santolamazza P. et al. Phylogeographic analysis of haplogroup E3b (E-M215) Y-chromosomes reveals multiple mi­gratory events within and out of Africa // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 1014-1022.

Cruciani F., Santolamazza P., Shen P. et al. A back migration from Asia to Sub-Saharan Africa is supported by high-resolution analysis of human Y-chromosome haplotypes // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 70. P. 1197-1214.

Dorit R.L., Akashi H., Gilbert W. Absence of poly­morphism at the ZFY locus on the human Y chromosome // Science. 1995. V. 268. P. 1183-1185.

Fisher E.M.C., Beer-Romero P., Brown L.G. et al. Homologous ribosomal protein genes on the human X and Y chromosomes: escape from inactivation and possible implications for Turner syndrome // Cell. 1990. V. 63. № 6. P. 1205-1218.

Fu Y.X., Li W.H. The age of the common ancestor of human male estimated from ZFY intron sequence data // Science. 1996. V. 272. P. 1356-1357.

Goebel T. Pleistocene human colonization of Siberia and peopling of the Americas: an ecological ap­proach // Evol. Anthropol. 1999. V. 8. P. 208-227.

Hammer M.F. A recent common ancestry for human Y chromosomes // Nature. 1995. V. 378. P. 376-378.

Hammer M.F., Karafet T., Rasanayagam A. et al. Out of Africa and back again: nested cladistic analysis of human Y chromosome variation // Mol. Biol. Evol. 1998. V. 15. P. 427-441.

Hammer M.F., Karafet T.M., Redd A.J. et al. Hier­archical patterns of global human Y-chromo­some diversity // Mol. Biol. Evol. 2001. V. 18.

P. 1189-1203. Hammer M.F., Sprudle A.B., Karafet T. et al. The geographic distribution of human Y chromosome variation // Genetics. 1997. V. 145. P. 787-805.

Harding R.M., Fullerton S.M., Griffiths R.C. et al. Archaic African and Asian lineages in the ge­netic ancestry of modern humans // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 60. P. 772-789.

Harris E.E., Hey J. X chromosome evidence for an­cient human histories // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 3320-3324.

Helgason A., Hrafnkelsson B., Gulcher J. R. et al. A populationwide coalescent analysis of Ice­landic matrilineal and patrilineal genealogies: evidence for a faster evolutionary rate of mtDNA lineages than Y chromosomes // Am. J. Hum. Genet. 2003. V. 72. P. 1370-1389.

Ingman M., Kaessmann H., Paabo S., Gyllensten U. Mitochondrial genome variation and the origin of modern humans // Nature. 2000. V. 408. P. 708-713.

International Human Genome Sequensing Consortium. Initial sequensing and analysis of the human ge­nome // Nature. 2001. V. 409. P. 860-921.

Jobling M.A. et al. Recurrent duplication and dele­tion polymorphisms on the long arm of the hu­man Y chromosome in normal males // Hum. Mol. Genet. 1996. V. 5. P. 1767-1775.

Jobling M.A., Gill P. Encoded evidence: DNA in forensic analysis // Nature Reviews. 2004. V. 5. № 10. P. 739-751.

Jobling M.A., Heyer E., Dieltjes P., de Knijff P. Y-chromosome-specific microsatellite mutation rates re-examined using a minisatellite, MSY1 //

Hum. Mol. Genet. 1999. V. 8. P. 2117-2120.

Jobling M.A., Tyler-Smith C. Fathers and sons: the Y chromosome and human evolution // TIG.

1995. V. 11. P. 449-456.

Jobling M.A., Tyler-Smith C. New uses for new haplotypes the human Y chromosome, disease and selection // Trends in Genet. 2000. V. 16.

P. 356-362.

Jobling M.A., Tyler-Smith C. The human Y chro­mosome: an evolutionary marker comes of age //

Nat. Rev. Genet. 2003. V. 4. P. 598-612.

Kaessmann H., Heissig F., von Haeseler A., Paabo S. DNA sequence variation in non-coding region of low recombination on the human X-chromosome //

Nat. Genet. 1999. V. 22. P. 78-81.

Karafet T.M., Osipova L.P., Gubina M.A. et al. High levels of Y-chromosome differentiation among native Siberian populations and the ge­netic signature of a boreal hunter - gatherer way

of life // Human Biology. 2002. V. 74. № 6. P. 761-789.

Karafet T.M., Xu L., Du R. et al. Paternal population

history of East Asia: Sourses, patterns, and microevolutionary processes // Am. J. Hum. Genet.

2001. V. 69. P. 615-628.

Kayser M., Caglia A., Corach D. et al. Evaluation of Y-chromosome STRs: a multicenter study // Int. J. Legal Med. 1997. V. 110. P. 125-133.

Kayser M., Kittler R., Erler A. et al. A comprehensive survey of human Y-chromosomal microsatellites // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 1183-1197.

Kivisild T., Rootsi S., Metspalu M. et al. The ge­netic heritage of the earliest settlers persists both in Indian tribal and caste populations // Am. J.

Hum. Genet. 2003. V. 72. P. 313-332.

Krings M., Stone A., Schmitz R.W. et al. Neanderthal DNA sequences and the origin of

modern humans // Cell. 1997. V. 90. P. 19-30.

Lahn B.T., Page D.C. Functional coherence of the human Y chromosome // Science. 1997. V. 278.

P. 675-680.

Lahn B.T., Page D.C. Retroposition of autosomal mRNA yielded testis-specific gene family on human Y chromosome // Nature Genet. 1999.

V. 21. P. 429-433.

Lahn B.T., Page D.C. A human sex-chromosomal gene family expressed in male germ cells and encoding variably charged proteins // Hum. Mol.

Genet. 2000. V. 9. P. 311-319.

Lahn B.T., Pearson N.M., Jegalian K. The human Y-chromosome in the light of evolution // Nature Reviews. Genetics. 2001. V. 2. № 3. P. 207-216.

Lahr M.M., Foley R.A. Multiple dispersals and modern human origins // Evol. Anthropol. 1994.

V. 3. P. 48-60.

Lell J.T., Brown M.D., Schurr T.G. et al. Y chromo­some polymorphism in Native American and Siberian populations: identification of Native American Y chromosome haplotypes // Hum. Genet. 1997. V. 100. P. 536-543.

Lell J.T., Sukernik R.I., Starikovskaya Y.B. et al. The dual origin and Siberian affinities of Native American Y chromosomes // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 70. P. 192-206.

Ma K., Inglis J.D., Sharkey A. et al. A Y chromo­some gene family with RNA-binding protein homology - candidates for azoospermia factor AZF controlling human spermatogenesis // Cell. 1993. V. 75. № 7. P. 1287-1295.

Mathias N., Bayes M., Tyler-Smith C. Highly infor­mative compоund haplotypes for the human Y chromosome // Hum. Mol. Genet. 1994. V. 3. P. 115-123.

Mellars P. // The Speciation of Modern Homo sapiens / Ed. T.J. Crow. Oxford: Oxford Univ. Press, 2002. P. 31-47.

Mountain J.L., Cavalli-Sforza L.L. Inference of human evolution through cladistic analysis of nuclear

DNA restriction polymorphisms // Proc. Natl.

Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 6515-6519.

Murdock G.P. Ethnographic Atlas. Pittsburgh: Uni­versity of Pittsburgh Press, 1967.

Nasidze I., Sarkisian T., Kerimov A., Stoneking M. Testing hypotheses of language replacement in the Caucasus: evidence from the Y-chromosome //

Hum. Genet. 2003. V. 112. P. 255-261.

Page D.C. On low expectations exceeded; or, the genomic salvation of the Y chromosome // Am.

J. Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 399-402. Penny D., Steel M., Waddell P.J., Hendy M.D. Im­proved analyses of human mitochondrial DNA sequences support a recent African origin of

Homo sapiens // Mol. Biol. Evol. 1995. V. 12. P. 863-882.

Phillipson D.W. African Archaeology. 2nd ed. Cam­bridge: Cambridge Univ. Press, 1993.

Pritchard J.K., Seielstad M.T., Perez-Lezaun A., Feldman M.W. Population growth of human Y chromosomes: study of Y chromosome microsatel-lites // Mol. Biol. Evol. 1999. V. 16. P. 1791-1798.

Redd A.J. et al. Gene flow from the Indian sub­continent to Australia: evidence from the Y chro­mosome // Curr. Biol. 2002. V. 12. P. 673-677.

Relethford J.H. Genetics of modern human origin and diversity // Ann. Rev. Anthropol. 1998. V. 27. P. 1-23.

Rootsi S., Magri C., Kivisild T. et al. Phylogeography of Y-chromosome haplogroup I reveals distinct domains of prehistoric gene flow in Europe // J. Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 128-137.

Schneider P.M., Meuser S., Waiyawuth W. et al. Tandem repeat structure of the duplicated Y-chromosomal STR locus DYS385and frequency studies in the German and three Asian populations // Forensic Sci. Int. 1998. V. 97. P. 61-70.

Scozzari R., Cruciani F., Pangrazio A. et al. Human Y-chromosome variation in the western Mediterra­nean area: implications for the peopling of the re­gion // Human Immunol. 2001. V. 62. P. 871-884.

Semino O., Magri M., Benuzzi G. et al. Origin, dif­fusion, and differentiation of Y-chromosome haplogroups E and J: Inferences on the neolithi-zation of Europe and later migratory events in the Mediterranean area // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 1023-1034.

Semino O., Passarino G., Oefner P.J. et al. The ge­netic legacy of Paleolithic Homo sapiens in ex­tant Europeans: a Y chromosome perspective // Science. 2000. V. 290. P. 1155-1159.

Sinclair A.H., Berta P., Palmer M.S. et al. A gene from the human sex-determinig region encodes a protein with homology to conserved DNA-binding motif // Nature. 1990. V. 346. P. 240-244.

Skakkabaek N.E. et al. Pathogenesis and manage ment of male infertility // Lancet. 1994. V. 343.

P. 1473-1479.

Skaletsky H., Kuroda-Kawaguchi T., Minx P.J. et al. The male-specific region of the human Y chro­mosome is a mosaic of discrete sequence classes // Nature. 2003. V. 423. № 6. P. 825-837.

Tambets K., Rootsi S., Kivisild T. et al. The western and eastern roots of the Saami - the story of ge­netic «outliers» told by mitochondrial DNA and Y chromosomes // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 661-682.

The Y-Chromosome Consortium. A nomenclature system for the tree of human Y-chromosоmal binary haplogroups // Genome Research. 2002. V. 12. P. 339-348.

Thomson R., Prietchard J.K., Shen P. et al. Recent common ancestry of human Y chromosomes: evidence from DNA sequence data // Proc. Natl.

Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 7360-7365.

Tiepolo L., Zuffardi O. Localization of factors con­trolling spermatogenesis in nonfluorescent por­tion of the human Y chromosome long arm // Hum. Genet. 1976. V. 34. P. 119-124.

Tilford C.A., Kuroda-Kawaguchi T., Skaletsky H. et al. A phisical map of human Y chromosomе // Nature. 2001. V. 409. P. 943-945.

Tremblay, M., Vezina, H. New estimates of inter-generational time intervals for the calculation of age and origins of mutations // Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 66. P. 651-658.

Underhill P. Inferring human history: clues from Y-chromosome haplotypes // Cold Spring Harbour Symposia  on  Quantitative   Biology. 2003.

P. 487-493.

Underhill P.A., Li Jin, Lin A. et al. Detection of numerous Y chromosome biallelic polymo­rphisms by denaturing high-performance liquid chromatography // Genome Res. 1997.

V. 7. P. 996-1005.

Underhill P.A., Passarino G., Lin A.A. et al. The phylogeography of Y chromosome binary hap-lotypes and the origins of modern human populations // Ann. Hum. Genet. 2001. V. 65.

P. 43-62.

Underhill P.A., Shen P., Lin A.A. et al. Y chro­mosome sequence variation and the history of human populations // Nat. Genet. 2000. V. 26.

P. 358-361.

Vigilant L., Stoneking M., Harpending H. et al. Af­rican populations and the evolution of human mitochondrial DNA // Science. 1991. V. 253. P. 1503-1507.

Whitfield L.S., Sulston J.E., Goodfellow P.N. Se­quence variation of the human Y chromosome // Nature. 1995. V. 378. P. 379-380.

Zegura S.L., Karafet T.M., Zhivotovsky L.A., Hammer M.F. High resolution SNPs and microsatellite hap-lotypes point to a single, recent entry of Native American Y chromosomes into the Americas // Mol. Biol. Evol. 2004. V. 21. P. 164-175.

Zerjal T., Xue Y., Bertorelle G. et al. The genetic legacy of the Mongols // Am. J. Hum. Genet. 2003. V. 72. P. 717-721.

Zhivotovsky L.A., Underhill P.A., Cinnioglu C. et al. On the effective mutation rate at Y-chromosome STRs with application to human population di­vergence time // Am. J. Hum. Genet. 2004.

V. 74. P. 50-61.