| ||
Так, известные американские учёные — вирусолог и врач Д.К. Гайдушек, раскрывший инфекционную природу прионных болезней, в 1976 г. и биохимик С.Б. Прузинер, который определил прионы и разработал прионную теорию, в 1997 г., — были удостоены Нобелевских премий. Их работы стали импульсом для последующих исследований, благодаря которым были изучены новые виды прионных инфекций. Но, даже несмотря на неугасающий интерес к «прионной теме», образование прионов до сегодняшнего дня остаётся загадкой. 
Рисунок 1. Метафора нейродегенеративного поражения мозга — это губка, в которую превращается нервная ткань в результате массовой гибели нейронов.
Биологическая сущность прионовМолекула приона не является чем-то экзотическим: в «нормальной» форме она имеется на поверхности нервных у каждого из нас. При этом мы отлично себя чувствуем, и наши нервные клетки живы и здоровы. Однако это всё до тех пор, пока наш нормальный белок не «переродится» в аномальную форму. А если это случится, то приведёт к ужасающим последствиям: инфекционная форма прионов имеет свойство «склеиваться» с другими молекулами и, мало того, «конвертировать» их в эту же самую форму, вызывая «молекулярную эпидемию». В результате этой полимеризации на нервной клетке появляются токсичные белковые бляшки*, и она погибает [1]. На месте погибшей клетки образуется пустота — вакуоль, заполненная жидкостью. С течением времени будет исчезать один нейрон за другим, а в мозге — образовываться всё больше «дыр», пока, наконец, мозг не превратится в губку (рисунок 1), за чем неминуемо последует смерть.
* — Существует упрощенное представление, что полимеризованные прионные фибриллы «протыкают» нейрон, что вызывает его гибель. На самом деле это не совсем так: предшествующие фибриллярной стадии сферические агрегаты прионов также обладают токсичностью (по крайней мере, для болезни Альцгеймера): «Альцгеймеровский нейротоксин: ядовиты не только фибриллы». — Ред.
Но как может нормальный природный белок (обозначается PrPC) вдруг стать патологическим (PrPSc; Sc — от слова «scrapie»)? Что должно произойти? Как и в случае «обычной» инфекции, для такой трансформации необходима встреча с молекулой инфекционного приона. Существуют два пути передачи этой молекулы: наследственный (за счёт мутаций в гене, кодирующего белок) и инфекционный. То есть внедрение приона может произойти неожиданно — например, при употреблении в пищу недостаточно хорошо прожаренного или сваренного мяса (в котором должна присутствовать форма PrPSc), при переливании крови, при трансплантации органов и тканей, при введении гормонов гипофиза животного происхождения.И тогда происходит удивительное событие: нормальные молекулы белка, контактируя с патологическими, сами превращаются в них, изменяя свою пространственную структуру (механизм трансформации остаётся загадкой и по сей день) [1]. Таким образом прион, как самый настоящий инфекционный агент, заражает нормальные молекулы, запуская цепную реакцию, разрушительную для клетки. Некоторые сведения о прионахИсследователи отмечают:
Условия возникновения заболеванийУсловия возникновения прионовых болезней уникальны. Они могут формироваться по трём сценариям: как инфекционные, спорадические и наследственные поражения. В последнем варианте главную роль играет генетическая предрасположенность [2].Знаменитый исследователь прионов Стэнли Прузинер (Stanley Prusiner) выделяет две поразительные особенности, присущие таким нейродегенеративным заболеваниям, как болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Альцгеймера* и болезнь Паркинсона. Первая заключается в том, что более 80% случаев заболевания — спорадические (то есть, случайные, возникающие «сами собой»). Вторая: несмотря на то, что большое количество мутантных белков, специфичных к определённой болезни, экспрессируется в процессе зародышевого развития, формы наследования этих нейродегенеративных заболеваний проявляются позже. Это предполагает, что некоторые процессы происходят во время старения, которое «дает волю» болезнетворным белкам [5]. Более 20 лет назад автор утверждал, что данный процесс включает случайный рефолдинг (пересворачивание) белка в неправильно свёрнутый, что соответствует переходу в инфекционное состояние — прион.
* — Интересные факты насчет болезни Альцгеймера: ее вероятность может повышаться вследствие хронического недосыпания («Новый шаг к пониманию болезни Альцгеймера: возможно, недосыпание является одним из факторов риска»), а сам альцгеймеровский нейропептид (β-амилоид Aβ) может быть частью системы врожденного иммунитета («Возможно, β-амилоид болезни Альцгеймера — часть врождённого иммунитета»). — Ред.
В последнее десятилетие интерес к этой теме возобновился в связи с возможностью развития диагностики и эффективной терапии [5]. Появилось множество различных объяснений для возрастных нейродегенеративных болезней, — например, окислительная модификация ДНК, липидов и/или белков; соматические мутации; измененный врождённый иммунитет; экзогенные токсины; несоответствия ДНК—РНК; нарушение работы шаперонов; отсутствие одного из аллелей гена [5]. Альтернативным комплексным разъяснением служит то, что различные группы белков могут формировать прионы. Несмотря на то, что небольшое количество прионов может быть удалено посредством путей белковой деградации, их чрезмерное накопление с течением времени позволяет прионам самостоятельно распространяться в организме (рис. 2), что приводит к нарушению деятельности центральной нервной системы [5].
Рисунок 2. Процессы нейродегенерации, вызванной прионами. Сверху: накопление «нормального» прионного белка повышает его вероятность перехода в токсичную конформацию, которая описывается бóльшим содержанием β-структуры. Прионы наиболее патогенны в форме олигомеров; после образования фибрилл токсичность снижается. В зависимости от того, о каком конкретно прионном белке идет речь, в патологическом состоянии он может образовывать бляшки, клубки или тельца включения. Возможные пути лекарственного вмешательства: (I) снижение концентрации «нормального» белка-предшественника; (II) ингибирование образования прионной формы; (III) уничтожение токсичных агрегатов. Снизу: Наследственная старческая нейродегенерация объясняется двумя событиями: наличием мутантной формы предшественника и образованием из него приона, готового к олиго- и полимеризации с образованием токсичных форм. Рисунок из [5].
Группы риска прионных заболеванийВот кого прионные заболевания могут настичь с наибольшей вероятностью:
Лабораторная диагностика и лечениеДиагностика базируется на внутримозговом заражении мышат или хомяков, у которых медленно (до 150 дней) развивается соответствующее заболевание, если пациент был болен [2]. Часто проводится гистологическое исследование головного мозга погибших животных [2].
Рисунок 3. Способность приона хомяков Sc237 заражать и передаваться при введении в мозг или селезенку трансгенным мышам, имеющим прионный белок PrP овцы (tg338; белые мыши) или человека (tg7; серые мыши). Число заболевших/инъецированных мышей показано в скобках; ниже приведено среднее время жизни (в днях).Рисунок из [6].
Особенно актуальным становится решение «прионного вопроса» в связи с нарастающей угрозой возникновения эпидемии через инвазивные медицинские операции и даже при приёме лекарственных средств. ПерспективыПо-видимому, интерес к прионам не угаснет до тех пор, пока предположения на их счёт полностью не подтвердятся и не будут найдены эффективные способы лечения прионных заболеваний. В статье [6] говорится о необходимости современного исследования, которое требует тщательного рассмотрения чужеродных прионов в экстраневрональных тканях.В качестве модельных объектов авторы использовали мышей: две линии, которые трансгенно экспрессировали овечий прионный белок, и одну линию, которая экспрессировала человеческий прионный белок (рис. 3). Задачей было сравнить эффективность межвидовой передачи инфекции посредством тканей мозга и селезёнки. Внутримозговое заражение чужеродным прионным белком выражалось в отсутствии или небольшом количестве инфекционного агента в мозгах этих мышей. Однако инфекционные чужеродные прионы обнаруживались в селезёнке на более ранних этапах заражения в сравнении с моментом, когда были использованы нейротропные прионы, тем самым определяя, что лимфатическая ткань может быть более пермиссивной к распространению чужеродных прионов по сравнению с мозгом. Чем вызвана эта предпочтительная репликация прионов в лимфатических тканях, пока неизвестно. Однако полученные данные показывают, что человек может быть более чувствительным к чужеродным прионам, чем предполагалось ранее на основании присутствия прионов в мозгу, и по этой причине бессимптомный переносчик прионной болезни может быть не распознан. Это ещё раз подтверждает, что такая могущественная биомолекула как прион таит в себе немало загадок, раскрытие которых, возможно, поможет в понимании ряда неразрешимых проблем человечества... Литература
| ||
среда, 31 июля 2013 г.
Прионы: исследования таинственных молекул продолжаются
