Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Говорят «стрелочник во всем виноват», а ведь он только выполняет переданную команду: скажут ему «переводи стрелку», он и направит поезд по другому пути, а не скажут — так он и не переведет. Таким же образом действуют и сигнальные молекулы нашего организма, в том числе в сигнальном пути Wnt. Задача этих биомолекул — передать «приказы» клеток-«начальников» клеткам-«подчиненным».
| ||
Обратите внимание!
Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст» в номинации «Лучший обзор».Спонсор конкурса — дальновидная компания Life Technologies.
Введение от редакции
Wnt-путь — один из важнейших молекулярных сигнальных путей, который регулирует эмбриональное развитие и дифференцировку клеток. Весь путь назван по имени одного из лигандов, который активирует путь в клетках — Wnt. Это сокращение произошло от слияния названий двух генов — Wg + Int. Прототип гена был открыт у дрозофилы, где мутация в гене Wg (wingless) подавляла развитие крыльев. Гомологичный ген у позвоночных — Int — связан с развитием раковых опухолей.На сегодняшний день известно, что Wnt-путь регулирует развитие многих органов во время эмбриогенеза и отвечает за билатеральную симметрию организма. Его функции — все то, что формирует из массы эмбриональных клеток сформированный организм. У взрослых особей нарушения Wnt-пути ведут к повышенному риску раковых заболеваний. Также недавние работы показали важную роль компонентов Wnt в пролиферации и дифференциации стволовых клеток. Структура Wnt белковСтруктура белков семейства Wnt напоминает кисть руки (рис. 1; [1]). Роль большого пальца играет аминоконцевой домен, состоящий из пучка α-спиралей, стабилизированных пятью дисульфидными мостиками. «Указательный палец» — карбоксиконцевой домен, включающий два β-тяжа, поддерживаемых шестью дисульфидными мостиками. «Ладонь» обладает высокой гибкостью, обеспечивая конформационную подвижность белка. Кроме этого, к «большому пальцу» ковалентно присоединяется пальмитолеиновая жирная кислота, необходимая для взаимодействия с транспортными белками. Присоединение остатка жирной кислоты называется ацилированием, и зависит оно от другой модификации участка «ладони» — гликозилирования. Без него становится невозможным взаимодействие с транспортными белками и, следовательно, секреция.
2, 3]. A. Объемная модель Wnt8. Желтым цветом обозначены гликозилированные участки. Б. Вторичная структура Wnt. Оранжевым цветом обозначены и пронумерованы 22 остатка цистеина, которые образуют парные дисульфидные мостики. Розовым цветом обозначена ковалентно присоединенная ацильная группа: жирная кислота. Картинка: [
Секреция WntПредполагается, что присоединение необходимого для секреции Wnt остатка жирной кислоты осуществляет ацилтранферраза эндоплазматического ретикулума Поркупин (PORCN), так как делеция этого гена нарушает секрецию Wnt (рис. 3; [4]). После ацилирования Wnt распознается белками аппарата Гольджи — трансмембранным рецептором GPR177 (широко известным как Wntless (Wls)), «белками-грузчиками» p24, которые переносят Wnt от эндоплазматического ретикулума на поверхность клетки (рис. 3; [5]) и транспортным белком Swim, который поддерживает растворимость и сигнальную активность компллекса Wnt/Wls [6].
Молекулы Wnt в процессе созревания в эндоплазматическом ретикулуме подвергаются гликозилированию, а затем ацилированию. Затем в сопровождении белка Wntless из аппарата Гольджи они попадают в секреторные везикулы, внутри которых пересекают плазматическую мембрану, после чего секретируются. Wntless извлекается из отработанных секреторных везикул и переносится обратно в аппарат Гольджи с помощью комплекса Retromer.
Неактивное состояние: в отсутствии взаимодействия между Wnt и рецептором LRP5/6 количество цитоплазматического β-катенина малó за счет «деградационного комплекса», состоящего из белков APC, казеинкиназы и гликоген-синтезы-киназы GSK3, расположенных на «платформе» белка Аксин. С помощью этого комплекса цитоплазматический β-катенин фосфорилируется, а затем подвергается убиквитилированию белком β-TrCP, что приводит к его деградации с помощью протеасомы. Активированное состояние: Wnt-сигнал начинается с образования комплекса Wnt с LRP5/6 и рецептором Фрайззлед (Frizzled), что приводит к активации белка Dishevelled. Это ингибирует «деградационный комплекс» и «выключает» убиквитилирование β-катенина. В результате накапливающийся в цитоплазме свободный β-катенин [16] проникает в ядро и активирует транскрипцию с помощью транскрипционных факторов TCF/LEF и ряда других. Регуляция пути Wnt: с секретируемыми молекулами Wnt непосредственно связываются их антагонисты: Wnt-ингибирующий фактор (WIF) и Фрайззлед-узнающий белок 1 (sFRP). Кроме того, для предотвращения образования комплекса Фрайззлед—Wnt—LRP, c белками LRP5/LRP6 могут связаться DKKи склеростин. Белки Shisa, захватив рецептор Фрайззлед, мешают ему выйти на поверхность клетки. Если Wnt образует комплекс с LRP5/6 и Фрайззлед, сигнализация активируется. Белок R-spondin 2 (RSPO), стабилизируя рецепторы Фрайззлед и LRP5/6, повышает сигнализацию по пути Wnt. В эндоплазматическом ретикулуме для созревания LRP5/6 необходим сопровождающий белок MESD. «Рабочим телом» канонического пути является β-катенин: в неактивном состоянии его мало, а в активном — много, и он активирует транскрипцию в ядре. Мембранные рецепторы WntДля того чтобы воздействовать на клетку-мишень, Wnt должен связаться с клеточными рецепторами. В качестве таких рецепторов на поверхности клетки выступают трансмембранный белок Фрайзлед Frizzled (Fz)* и липопротеиды низкой плотностиLRP5/LRP6. Связаться с ними молекуле Wnt активно мешают различные антагонисты, которым противостоят агонисты (рис. 3). Помимо этих рецепторов Wnt может связываться с рецепторными тирозинкиназами Ror и Ryk*. Ror, связавшись с Wnt5a, фосфорилирует белок Дишевеллед и таким образом контролирует морфогенез тканей, тогда как Ryk, фосфорилируя мембранный белок Vangl2, контролирует полярность клетки.
* — Кстати, Frizzled и уже упомянутый рецептор GPR177 относятся к семейству рецепторов GPCR, за исследование которых в 2012 году была вручена Нобелевская премия по химии [7]. Рецепторные тирозинкиназы также представляют важный класс сигнальных рецепторов мембраны клетки (см., например, [8]). — Ред.
Механизмы воздействия Wnt на клеткуПо традиции механизмы воздействия Wnt на клетку подразделяют на:
В ядре β-катенин, захватив ядерные белки BCL9 и пигопус (Pygopus), взаимодействует с белками TCF/LEF, превращая их в мощные активаторы транскрипции. TCF/LEF являются многофукциональными белками, которые, обладая способностью избирательно связываться с определенными последовательностями ДНК и с определенными белками-активаторами, «принимают решение», какие из генов будут активированы сигналом Wnt [14]. Обнаружено, что связь между β-катенином и TCF4, необходимая для такой активации, может быть нарушена ресвератролом. Это позволяет предположить, что ресвератрол, являющийся флавоноидом кожицы черного винограда и получаемого из него вина, может быть использован в качестве безвредного лекарства для подавления сигнала Wnt при раковых заболеваниях [15]. Влияние Wnt-сигнализации на клеточный цикл и пролиферацию клетокПоявляется все больше доказательств сложной взаимосвязи канонического пути Wnt-сигнализации и клеточного цикла. Компоненты сигнального каскада Wnt действуют непосредственно на формирование митотического веретена. Так, например, у излюбленного модельного организма молекулярных биологов — червячка C. elegans — сигнализация Wnt вызывает асимметрию митотического веретена, приводящую к асимметричному распределению β-катенина [17]. Более того, сигнализация Wnt сильно активируется в митозе, свидетельствуя о том, что «митотическая Wnt-сигнализация» играет важную роль в организации программы клеточного деления и таким образом способствует клеточной пролиферации [18].Стволовые клетки в основном характеризуются двумя свойствами: способностью к самообновлению и дифференцировке в различные типы клеток*. Эти процессы регулируются различными факторами роста, в том числе белками Wnt [19]. Накопленные данные показывают, что сигнальный путь Wnt/β-катенина играет ключевую роль в поддержании плюрипотентности, а также в процессах перепрограммирования соматических клеток. В то же время сигнализация Wnt/β-катенин играет важную роль и в процессе дифференцировки.
* — Дифференцировка и де-дифференцировка стволовых клеток — также предмет Нобелевской премии 2012 года (по физиологии и медицине): «Нобелевская премия по физиологии и медицине (2012): индуцированные стволовые клетки» [20]. См. также [21, 22]. — Ред.
Обнаружено, что добавление белка Wnt или же, наоборот, ингибитора Wnt (малой молекулы IWP2) снижает неоднородность популяции клеток. При этом образуются либо клетки со стабильно высоким уровнем синтеза Wnt, либо клетки с низким уровнем синтеза Wnt. При дифференцировке эмбриональные клетки с высоким уровнем синтеза Wnt преимущественно образуют энтодермальные и сердечные клетки, а с низким — в первую очередь нейроэктодермальные клетки [23]. Знание того, что сигнализация Wnt на ранних стадиях дифференцировки повышает, а на поздних стадиях наоборот угнетает развитие сердца, позволило путем правильной стратегии использования малых молекул и механизмов сигнализации Wnt получить in vitro из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека кардиомиоциты с недостижимой до сих пор эффективностью — до 98% [24]!ПерспективыВот уже 30 лет как ежегодно появляется огромное количество статей, так или иначе затрагивающих тему сигнализации Wnt. Такое пристальное внимание к этой теме вполне заслуженно, потому что «вездесущая» молекула Wnt регулярно преподносит сюрпризы. Так, например, выяснилось, что β-катенин, избежавший деградации благодаря активации Wnt-сигнала, активирует синтез ферментативной субъединицы теломеразы (TERT) в стволовых и раковых клетках. В этом ему помогает один из транскрипционных факторов плюрипотенции — Klf4, направляющий его на промотор гена Tert [25]. Как известно, теломераза — фермент, поддерживающий длину теломеров в противовес их укорочению, приводящему к старению клетки [26]. Поэтому открытие роли Wnt в стабилизации теломер может помочь как борьбе с раковыми заболеваниями, так и борьбе со старением.Литература
|
Темы
Австролоиды
Альпийский тип
Америнды
Англия
Антропологическая реконструкция
Антропоэстетика
Арабы
Арменоиды
Армия Руси
Археология
Аудио
Аутосомы
Африканцы
Бактерии
Балканы
Венгрия
Вера
Видео
Вирусы
Вьетнам
Гаплогруппы
генетика
Генетика человека
Генетические классификации
Геногеография
Германцы
Гормоны
Графики
Греция
Группы крови
Деградация
Демография в России
Дерматоглифика
Динарская раса
ДНК
Дравиды
Древние цивилизации
Европа
Европейская антропология
Европейский генофонд
ЖЗЛ
Живопись
Животные
Звёзды кино
Здоровье
Знаменитости
Зодчество
Иберия
Индия
Индоарийцы
интеллект
Интеръер
Иран
Ирландия
Испания
Исскуство
История
Италия
Кавказ
Канада
Карты
Кельты
Китай
Корея
Криминал
Культура Руси
Латинская Америка
Летописание
Лингвистика
Миграция
Мимикрия
Мифология
Модели
Монголоидная раса
Монголы
Мт-ДНК
Музыка для души
Мутация
Народные обычаи и традиции
Народонаселение
Народы России
научные открытия
Наши Города
неандерталeц
Негроидная раса
Немцы
Нордиды
Одежда на Руси
Ориентальная раса
Основы Антропологии
Основы ДНК-генеалогии и популяционной генетики
Остбалты
Переднеазиатская раса
Пигментация
Политика
Польша
Понтиды
Прибалтика
Природа
Происхождение человека
Психология
Разное
РАСОЛОГИЯ
РНК
Русская Антропология
Русская антропоэстетика
Русская генетика
Русские поэты и писатели
Русский генофонд
Русь
Семиты
Скандинавы
Скифы и Сарматы
Славяне
Славянская генетика
Среднеазиаты
Средниземноморская раса
Схемы
США
Тохары
Тураниды
Туризм
Тюрки
Тюрская антропогенетика
Укрология
Уралоидный тип
Филиппины
Фильм
Финляндия
Фото
Франция
Храмы
Хромосомы
Художники России
Цыгане
Чехия
Чухонцы
Шотландия
Эстетика
Этнография
Этнопсихология
Юмор
Япония
C
Cеквенирование
E
E1b1b
G
I
I1
I2
J
J1
J2
N
N1c
Q
R1a
R1b
Y-ДНК
Поиск по этому блогу
четверг, 19 декабря 2013 г.
Важнейшие стрелочники клеток организма: белки Wnt
Ярлыки:
генетика,
Генетика человека