январь 2006 № 1 "В МИРЕ НАУКИ"
Генетика
МУТАЦИИ - ОСНОВАТЕЛИ
Дэннис Драйна
Пытаясь проследить пути расселения человеческих субпопуляций и изменение их численности за многие тысячелетия, ученые прибегают к данным о географической распространен ности мутаций особого типа, которые часто бывают связаны с наследственными заболеваниями человека.
Особенности нуклеотидных последовательностей геномных ДНК живущих сегодня людей могут многое рассказать о путях расселения человека по земному шару за десятки тысяч лет.
Двое мужчин средних лет, проживающих за тысячи миль друг от друга и никогда не встречавшихся, могут обладать одним редким признаком: способностью усваивать железо настолько хорошо, что это преимущество оборачивается для них бедой – серьезным системным заболеванием, нередко с летальным исходом. Чаще всего такой «подарок» (болезнь под названием гемохроматоз) человек получает от своих родителей вместе с геном, несущим специфическую мутацию. Когда то давно она возникла у одного из европейцев, а затем, передаваясь его потомкам через многие поколения, распространилась среди других жителей Европы. Некоторые ее обладатели оказались и в Америке (сегодня носителями по крайней мере одной копии мутантного гена являются 22 млн. американцев). Среди них – и те двое мужчин, которые даже не подозревают о существовании друг друга, однако являются дальними родственниками. Тот древний предок, у которого впервые возникла мутация, стал родоначальником популяции, состоящей из ее носителей, а сама мутация получила название мутации основателя (родоначальника).
Генетикам известны тысячи мутаций, ответственных за возникновение тех или иных заболеваний, но мутации основатели – особая статья. Дело в том, что жертвы многих наследственных заболеваний не доживают до репродуктивного возраста, и передачи мутантного гена потомкам не происходит. Но мутации основатели часто «щадят» своих носителей и передаются его (или ее) потомкам. К числу ассоциированных с ними заболеваний относятся: наследственный гемохроматоз, серповидноклеточная анемия, муковисцидоз и пр. Почему природа предпочитает сохранять мутации основатели, а не избавляться от них?
Ученые занимаются идентификацией мутаций, связанных с теми или иными заболеваниями, чтобы с их помощью выявлять людей, относящих ся к группе риска. Кроме того, они надеются, что, выявив мутацию, им удастся предотвратить развитие связанного с нею заболевания или хотя бы смягчить его симптомы (см. рис.). Исследователи обнаружили, что мутации основатели служат своего рода «отметинами», которые человечество оставляет на лице Земли. По этим отпечаткам можно проследить историю человеческих популяций и пути их распространения через моря и континенты.
ОБЗОР: ИСТОРИЯ ЧЕРЕЗ ПРИЗМУ НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ
Мутации основатели локализуются в сегментах ДНК, одинаковых у всех носителей. Те, у кого присутствуют такие изменения, обязательно имеют общего древнего предка – индивида основателя.
Измеряя длину сегмента ДНК, в котором находится данная мутация основатель, и выявляя сегодняшних ее носителей, ученые могут оценить время возникновения мутации и проследить пути ее распространения. В совокупности эти данные позволяют составить представление о расселении тех или иных групп людей на протяжении десятков тысяч лет.
В будущем для определения риска развития у пациента того или иного наследственного заболевания ученым придется ориентироваться на результаты тестирования ДНК, не полагаясь на этническую принадлежность обследуемого.
Уникальность мутаций основателей
Мутации – это случайные нарушения в молекуле ДНК. Большинство из них устраняется организмом вскоре после появления и никаких следов после себя не оставляет. Но мутации, возникающие в ДНК половых клеток родителей, передаются их детям, часто приводя к серьезным последствиям: более 1 тыс. заболеваний человека связано с нарушениями в различных генах.
Мутации основатели относятся к последней категории, но имеют свои особенности. Обычно наследственные заболевания подчиняются двум основным правилам. Первое состоит в том, что разные изменения в одном и том же гене вызывают одинаковое заболевание. Следовательно, у членов разных семей, пораженных данным недугом, приводящие к нему мутации затрагивают разные сайты одного и того же гена. Например, гемофилия – это следствие мутаций в гене фактора VIII системы свертывания крови. Как правило, каждый новый случай гемофилии сопряжен с отличной от других мутацией в упомянутом гене. Всего же идентифицировано сотни изменений в гене фактора VIII, связанных с этой тяжелой болезнью.
Однако есть заболевания, при которых ассоциированная с ними мутация обнаруживается всегда в одном и том же сайте, при этом она может появляться в так называемой «горячей точке» или быть мутацией основателем. «Горячая точка» – это пара оснований в ДНК, в которой изменения возникают особенно часто. Например, ахондро плазия, наиболее часто встречающаяся форма карликовости, ассоциируется с мутацией в паре оснований 1138 го гена FGFR3, локализованного на коротком плече хромосомы 4. Индивиды, несущие мутации в «горячих точках», обычно не являются родственниками, и, таким образом, остальная часть их генома различается. Мутации основатели передаются из поколения в поколение вместе со своим окружением в неизменном виде и этим в корне отличаются от мутаций в «горячих точках».
У любого носителя такой мутации сегмент ДНК, в котором она находится, идентичен таковому в ДНК индивида основателя. Такой участок ДНК (целая кассета с генетической информацией) называется гаплотипом. Исследование гаплотипов позволяет выявить происхождение мутаций основателей и проследить пути расселения человеческих субпопуляций.
«Возраст» (время появления) мутации основателя можно оценить, определив протяженность участка ДНК, представляющего данный гаплотип: с течением времени он становится все короче (см. рис.). Гаплотип основателя – это вся хромосома, несущая определенную мутацию. Основатель передает ее своему потомку, который получает такую же вторую хромосому, не содержащую изменения, от другого родителя. Две хромосомы обмениваются протяженными сегментами случайным образом – аналогично тому, как обмениваются набором карт две половинки колоды при первом раунде перемешивания.
После первого обмена (рекомбинации) между хромосомами консервативный участок ДНК с мутацией основателем остается достаточно протяженным (точно так же после первого перемешивания помеченная карта продолжает оставаться в компании своих многочисленных соседей). Но с каждым следующим раундом перемешивания «крапленая» карта расстается с все большим числом прежних компаньонов – аналогичная картина наблюдается и для гаплотипа.
«Молодая» мутация основатель (возрастом, скажем, несколько сотен лет) будет находиться у нынешних ее носителей где нибудь в середине протяженного консервативного участка. В отличие от этого местом нахождения мутации основателя возрастом десятки тысяч лет станет участок совсем небольшой длины. Аберрация гена, мутации в котором приводят к развитию гемохроматоза, – прекрасная иллюстрация данного феномена. Аналогичные изменения претерпевают гены, ассоциированные со многими хорошо изу ченными заболеваниями, которые впервые возникли у жителей Европы, а также гены с мутациямиоснователями, появившиеся у коренных народов Америки, Азии и Африки (см. табл.). Вызывает удив ление частота таких изменений – она в сотни и даже в тысячи раз выше, чем у типичных мутаций, ассоцииро ванных с различными заболеваниями. Последние возникают с частотой 10–3–10–6, а для мутаций основателей эта величина достигает нескольких процентов.
НАИБОЛЕЕ ИЗВЕСТНЫЕ МУТАЦИИ ОСНОВАТЕЛИ
Ген, несущий мутацию Патология Происхождение мутации Расселение носителей Возможное преимущество при наличии одной копии мутантного гена
HFE Переизбыток железа в организме Дальние северозападные регионы Европы На юг и восток по всей Европе Не развивается железодефицитная анемия
CFTR Муковисцидоз Юго восточные регионы Европы/Ближний Восток На запад и север по всей Европе Не возникают кишечные инфекции
HbS Серповидноклеточная анемия Африка/Ближний Восток В Новый Свет Устойчивость к возбудителям малярии
FVLeiden Тромбоз Западные регионы Европы По всему земному шару Устойчивость к патогенным агентам, циркулирующим в крови
ALDH2 Непереносимость алкоголя Дальние регионы Восточной Азии На север и запад по всей Евразии Защита от развития алкоголизма, возможно, устойчивость к вирусу гепатита В
GJB2 Глухота Ближний Восток На запад и север в Европу Неизвестно
Ответив на вопрос, почему в ходе эволюции мутации основатели не устранялись, а, напротив, закреплялись в популяциях, мы сумеем раскрыть тайну их распространения во времени и пространстве. Разумно предположить, что при некоторых обстоятельствах мутации основатели дают носителям определенные преимущества. Большинство мутацийоснователей рецессивны: болезнь, которую они вызывают, проявляется только у тех, кто получает дефектные копии гена от обоих родителей. У подавляющего же числа носителей мутантным служит только одна копия (один аллель). При передаче аллеля детям он не только не принесет им вреда, но и поможет выжить в некоторых экстремальных ситуациях. Так, носителю мутации, ассоциированной с наследственным гемохроматозом, не грозит железодефицитная анемия (в недалеком прошлом опасная для жизни болезнь), поскольку белок, кодируемый мутантным геном, обеспечивает более эффективное, чем обычно, поглощение железа.
Наиболее известная мутация с двойным эффектом – та, что лежит в основе серповидноклеточной анемии. Она неоднократно появлялась в популяциях, проживающих в Африке и на Ближнем Востоке, где часто свирепствует малярия. Носитель единственной копии мутантного гена, провоцирующего этот вид анемии, был защищен от малярийной инфекции, но если копий было две, то больной погибал от серповидноклеточной анемии. Сегодня данная мутация представлена в пяти различных гаплотипах, что говорит о том, что она возникала в истории человечества независимо пять раз у пяти разных индивидовоснователей. (Впрочем, есть данные о связи серповидноклеточной анемии с изменениями другого типа.)
Частота появления мутации основателя в данной популяции определяется двумя взаимно противоположными факторами. Обладатель двух копий мутантного гена чаще всего не доживает до того возраста, когда он может иметь детей, зато тот, у кого копия только одна, обладает преимуществами перед теми, кто таких копий вообще не имеет. В результате происходит уравновешивающий отбор, при котором фактор, дающий превосходство, подталкивает планку частоты мутаций вверх, а фактор с противоположным эффектом сдвигает ее вниз. Так что со временем частота мутантного гена в популяции достигает стационарного уровня.
Преимущества некоторых мутаций основателей, связанных с болезнями, пока не выявлены, но их поддержание в популяции свидетельствует о том, что они существуют. Недавно получило объяснение поддержание мутации основателя в гене фактора V системы свертывания крови. Эта мутация, присутствующая у 4% европейцев, связана с развитием тромбоза, – заболевания, характеризующегося повышенной свертываемостью крови. В 2003 г. Брайс Керлин (Bryce A. Kerlin) из Гематологического центра на северо западе Висконсина показал, что носители этой мутации устойчивы к патогенным бактериям, циркулирующим в крови. Такие инфекции представляют серьезную угрозу жизни больного и в прошлом, когда не было антибиотиков, неизменно заканчивались летальным исходом.
МУТАЦИЯ ОСНОВАТЕЛЬ ИЛИ МУТАЦИЯ В «ГОРЯЧЕЙ ТОЧКЕ»?
Предположим, что у всех пациентов, страдающих одним и тем же заболеванием, в данном сайте ДНК локализуется одинаковая мутация. Как определить, с чем мы имеем дело – с «горячей точкой» или с мутациейоснователем? Чтобы ответить на этот вопрос, нужно проанализировать сегмент ДНК, где находится упомянутый сайт.
Допустим, что у всех пациентов в одном и том же сайте тимин (Т) заменен аденином (А) (выделено красным цветом). Если замена Т -> А является мутациейоснователем, то фланкирующие ее последовательности будут идентичны у всех пациентов – все они получили эти последовательности от одного дальнего предка. Но если замена произошла в «горячей точке», которая может находиться в любом сайте ДНК, склонном к изменениям, то окружающие его последовательности будут у разных пациентов не одинаковы – в них могут содержаться обычные мутации (выделено желтым цветом), не связанные ни с какими заболеваниями.Серповидноклеточная анемия, характеризующаяся деформацией эритроцитов (фото вверху справа), обычно бывает сопряжена с наличием мутацииоснователя, а ахондроплазия, одна из форм карликовости (фото внизу справа), – с мутацией в «горячей точке».
Из Африки – по всему свету?
В те времена, когда не было высокоскоростных транспортных средств, мутации основатели могли «преодолевать» большие расстояния за время, равное времени жизни нескольких десятков, а иногда и сотен поколений. Мутантный ген, вызывающий серповидноклеточную анемию, «приплыл» из Африки в Северную Америку на кораблях, перевозивших чернокожих рабов.
Одна из общеизвестных мутаций основателей, локализованных в гене GJB2, вызывает глухоту. Ее распространение с момента появления на Ближнем Востоке шло двумя путями. Первый пролегал через средиземноморское побережье в Италию и Испанию, второй – вдоль берегов Рейна и Дуная на север Европы. Другая мутация основатель, возникшая в гене ABCA4 и вызывающая слепоту, впервые появилась в Швеции примерно 2,7 тыс. лет назад и распространилась на юг и запад через всю Европу.
Но наибольшее впечатление производит, пожалуй, распространение генетической аберрации, влияющей на чувство вкуса. 75% жителей Земли, попробовав вещество под названием фенилтиокарбамид (ФТК), скажут, что оно очень горькое, а остальные 25% его таковым не сочтут. Недавно учеными из национальных институтов здравоохранения было показано, что в основе нечувствительности к вкусу ФТК лежит сочетание трех модификаций в гене, кодирующие ФТК рецептор. Почти все обладатели видоизмененного гена, где бы они сейчас ни проживали, происходят от одного индивида основателя. Способность ощущать горькое уберегает нас от потреб ления в пищу растений, содержащих токсичные вещества, но какая может быть польза от утраты такого качества? Не исключено, что видоизмененный ген кодирует вариант ФТК рецептора, который реагирует на другое, пока не идентифицированное токсичное вещество.
Описанная выше мутация локализована в чрезвычайно коротком, иногда длиной всего 30 тыс. пар нуклеотидов, сегменте ДНК. Это свидетельствует о том, что появилась она в глубокой древности, возможно, более 100 тыс. лет назад. Проведенные в прошлом году масштабные иссле дования показали, что у жителей регионов, проживающих к югу от Сахары, можно встретить семь разных форм ФТК гена. При этом в популяциях, находящихся вне региона, обнаруживаются со значимой частотой только две крайние его формы: либо нормальный ген, либо ген, обусловливающий полную нечувствительность к ФТК. Из пяти остальных форм одна встречается в неафриканских популя циях лишь спорадически (при этом у коренных американцев она не была обнаружена ни разу), а четыре другие вообще отсутствуют.
Данные о частоте, с которой встречаются мутантные формы ФТК гена, служат ценным источником информации о путях расселения самых первых человеческих субпопуляций. Современные профили распространенности мутантных форм и распределение их частот подтверждают антропологические и археологические свидетельства о происхождении современного человека. Его древние предки жили в Африке. Примерно 75 тыс. лет назад сравнительно небольшая группа африканцев поки нула родные места и постепенно расселилась по остальным континентам. Согласно этой гипотезе, все современные субпопуляции чело века своими корнями уходят в древнюю африканскую популяцию. Но это еще не все, о чем можно узнать, исследуя характер распространенности гена нечувствительности к ФТК. Исследования помогают ответить на один крайне интересный вопрос, давно волнующий антропологов: происходило ли скрещивание древнего Homo sapiens с теми еще более древними гоминидами, которых он, несомненно, встречал на пути своего расселения в Европе и Азии?
У древнейших гоминид наверняка были свои варианты ФТК гена, закрепившиеся в популяциях в ответ на наличие в местах их обитания ядовитых растений, отличных от тех, что были типичны для других регионов. Если скрещивание между гоминидами и Homo sapiens происходило, то у современных жителей Европы, Восточной и Юго Восточной Азии должны обнаруживаться разные варианты ФТК гена, на самом же деле подобная вариабельность отсутствует. Отсюда следует, что скрещивания между Homo sapiens и разнообразными гоминидами не происходило.
ЧЕМ СТАРШЕ, ТЕМ КОРОЧЕ
Уникальная область хромосомы, в которой находится мутация основатель, с каждым поколением становится все короче. Виной тому – процесс под названием рекомбинация (обмен участками хромосом в процессе клеточного деления). На приведенном ниже рисунке желтым цветом выделена хромосома индивида основателя, содержащая мутацию, а синим – нормальная хромосома. При образовании спермиев (или яйцеклеток) эти хромосомы обмениваются между собой сегментами. Потомок индивида основателя (или потомок носителя мутации основателя) получает «перетасованную» хромосому, содержащую мутацию и фланкирующие ее последовательности (выделено желтым цветом). Перераспределение генетического материала в череде поколений неизбежно приводит к укорочению участка, содержащего мутацию основателя.В поисках основателя
Уравновешивающий отбор поддерживает на определенном уровне частоту в популяции потенциально опасных генов. В тех регионах, где часто возникают эпидемии малярии, распространяемой через укусы москитов, носители одной дефектной копии гена гемоглобина оказываются невосприимчивыми к возбудителю. Они живут дольше, чем те, у кого мутантный ген вообще отсутствует. Но зато носители двух дефектных копий заболевают серповидноклеточной анемией и имеют гораздо меньшую, чем в среднем по популяции, продолжительность жизни. Под влиянием этих двух разнонаправленных факторов в популяции поддерживается стабильный уровень частоты мутаций в гене гемоглобина.
Более детальное изучение гаплотипа, находящегося у истоков наследственного гемохроматоза, показывает, что, совместив исторические свидетельства и результаты генетического анализа, мы получаем возможность по новому взглянуть на причину и историю возникновения того или иного наследственного заболевания. В 1980 х гг., когда генетическая подоплека гемохроматоза еще не была известна, специалисты в области медицинской генетики обратили внимание на то, что почти у всех больных в определенной области хромосомы 6 находится одинаковый сегмент ДНК. Это было очень странно, поскольку большинство наблюдавшихся пациентов не состояли в родстве друг с другом, а потому вероятность нахождения в какой то области генома участка с идентичными нуклеотидными последовательностями была крайне мала. Однако у больных наследственным гемохроматозом наблюдалась эта невероятная ситуация, и ученым не оставалось ничего другого, как предположить, что все они происходят от одного древнего предка и что ген, ответственный за данную патологию, локализован у них в одном и том же месте.
Опираясь на данную гипотезу, наша исследовательская группа в 1990 х гг. предприняла детальный анализ генов хромосомы 6 у 101 пациента, находящихся в упомянутой области. В качестве контроля использовалась ДНК здоровых индивидов. В геномной ДНК большинства больных гемохроматозом мы обнаружили одинаковый участок длиной несколько миллионов пар нуклеотидов, однако у небольшого числа обследуемых присутствовал лишь небольшой «осколок» этого протяженного участка. Когда мы сопоставили области хромосомы, совпадающие у всех пациентов, то обнаружилось, что они содержат по 16 генов. Тринадцать из них кодируют белки под названием гистоны. Они связываются с ДНК и переводят ее в ту компактную форму, которую мы наблюдаем под микроскопом при делении клетки. Гистоны и кодирующие их гены практически одинаковы у всех организмов и вряд ли имеют какое либо отношение к гемохроматозу. Таким образом, остается всего три гена – возможных виновника патологии.
Два из них оказались идентичными у больных и здоровых людей. И, наконец, в последнем гене, HFE, мы обнаружили мутацию, которая имелась исключительно у больных гемохроматозом. У нас были все основания думать, что именно этот ген содержал мутациюоснователя, ответственную за наследственный гемохроматоз.
И сразу возникло несколько вопросов. Кто был индивидом основателем – первым носителем мутации? Когда и где он жил?
Поиски ответа на эти вопросы заставили генетиков объединиться с антропологами и историками. Ответ был получен совсем недавно: наследственный гемохроматоз встречается у жителей всех европейских стран, однако в северных регионах его частота все таки выше. Более того, мутация основатель присутствует практически у всех больных, проживающих на севере Европы, но менее чем у 2/3 тех, кто живет в восточных и южных регионах. Это означает, что у оставшейся 1/3 больных может быть какая то другая мутация в гене HFE или совсем иное заболевание, тоже связанное с аномалиями в метаболизме железа.
Мы остановимся только на северо западных регионах Европы. Детальный генетический анализ показывает, что наиболее высока частота данной мутации основателя в Ирландии, на западе Великобритании и на территории Бретани (одной из провинций Франции), прилегающей к заливу Ла Манш. Полученная картина практически совпадает с нынешним распределением потомков древних племен – кельтов.
Эти племена распространились в Центральной Европе более 2 тыс. лет назад. Одна их часть была позже вытеснена к северу и западу древними римлянами, другая перемешалась с пришельцами и осталась на прежнем месте – в более южных регионах Европы. Возникла ли мутация основатель, связанная с гемохроматозом, в Центральной Европе и переместилась ли вместе с носителями к северу? Или она появилась позже, уже в северных регионах? Ответ на этот вопрос, возможно, дадут дальнейшие исследования прилегающих к мутантному гену сегментов ДНК на хромосоме 6.
ВЧЕРА – ГЕНЫ, ЗАВТРА – ЛЕКАРСТВА
Идентификация мутаций основателей имеет большое значение для практической медицины. Например, позволяет выявлять больных, относящихся к группе риска в отношении конкретного наследственного заболевания. Сегодня при оценке вероятности того, что у пациента обнаружится определенное заболевание, медики нередко используют его этническую принадлежность. Так, серповидноклеточная анемия встречается чаще всего среди выходцев из Африки. Но по мере генетического «перемешивания» популяций такое понятие, как этническая принадлежность, будет становиться все более расплывчатым. Это заставит медиков при определении риска того или иного заболевания или для выяснения причины появления тех или иных симптомов опираться в основном на результаты ДНК тестирования. Выявление же мутацийоснователей сегодня, когда субпопуляции человека остаются генетически неидентичными, поможет в идентификации генов, ответственных за многочисленные заболевания человека.
Генетический анализ имеет большую ценность для практической медицины, поскольку многочисленные варианты, возможно, обусловливают нашу предрасположенность ко многим обычным, а не только к редким наследственным заболеваниям. Так, известен генетический вариант, который раньше отвечал за нормальную способность человека синтезировать холестерин, в нынешних условиях обусловливает его гиперпродукцию. Или вариант, ранее способствовавший удержанию соли в организме, теперь отвечает за повышение артериального давления в связи с ее переизбытком. Научившись выявлять генетическую подоплеку широко распространенных патологических состояний, генетики становятся не просто специалистами, к помощи которых врачи прибегают, когда нужно диагностировать какое то редкое заболевание, а центральной фигурой в предотвращении, диагностике и лечении болезней человека.Определение этнической принадлежности пациента – один из способов быстрой оценки вероятности развития у него определенного заболевания. Однако судить об этом можно, только проведя ДНК тестирование.
Большая длина консервативного участка, представляющего современный гаплотип, свидетельствует о том, что мутация основатель еще очень молода. Скорее всего она «родилась» 60–70 поколений назад, т.е. примерно в 800 х гг. н.э. Если бы такое событие произошло раньше, то мы должны были бы сделать вывод, что индивид основатель жил в Центральной Европе и что его потомки (носители мутантного гена) были вытеснены к северу римскими воинами. Но к 800 м гг. н.э. империя пала, так что, скорее всего, первый обладатель мутации основателя жил все таки на северо западе Европы. Впоследствии его потомки расселились к югу и востоку, а вместе с ними туда попал и мутантный ген.
Ранее для отслеживания путей расселения человеческих субпопуляций антропологи опирались на анализ другого типа изменений в ДНК. С выявлением мутаций основателей исследования перешли на более высокий уровень: калибруя длину консервативного участка ДНК, представляющего гаплотип, мы можем датировать мутацию, а опре деляя частоту этого гаплотипа в популяции – судить о географической распространенности потомков основателя.
Каждый из нас несет в себе биохимические и генетические свидетельства общности всего человеческого рода. Анализ распространенности мутаций основателей не только дал новые свидетельства в пользу гипотезы об африканском происхождении всех нас, но и выявил родство различных групп, на первый взгляд никак не связанных между собой. Так, результаты недавних исследований, проведенных учеными из Университета Дьюка, совершенно неожиданно указали на генетическую связь между кельтами и басками. Дальнейшие исследования распространенности мутаций основателей и соответствующих гаплотипов, несомненно, вскроют новые генетические связи между различными человеческими субпопуляциями и помогут понять, откуда и какими путями они пришли в свои нынешние места проживания. Такие работы принесут много неожиданного, что позволит глубже проникнуть в тайну происхождения человека и воссоздать «семейное древо» человечества со всеми его могучими ветвями и тонкими веточками.
СО ВСЕГО СВЕТА
Все люди, страдающие серповидноклеточной анемией, являются носителями одинаковой мутации. Однако встречается данная мутация в пяти разных гаплотипах. Отсюда следует, что она возникала в человеческой истории пять раз в пяти разных регионах – так что нынешние ее носители могут иметь «сенегальский», «бенинский», «арабоиндийский», «бантусский» и недавно обнаруженный «камерунский» гаплотип. По крайней мере, одну копию мутантного гена имеют 8% афроамериканцев.
ОБ АВТОРЕ:
Дэннис Драйна (Dennis Drayna) получил степень бакалавра в 1975 г. в Висконсинском университете (г. Мадисон), а степень доктора – в 1981 г. в Гарвардском университете. Работал в Медицинском институте Ховарда Хьюза при Университете Юты, идентифицировал целый ряд генов в геноме человека, отвечающих за развитие сердечно сосудистых заболеваний и нарушения обмена веществ. В настоящее время Драйна возглавляет отдел в Национальном институте по изучению проблем глухоты и других нарушений восприятия, где занимается исследованием генетических основ данных нарушений.
www.sciam.ru/2006/1/genetic.shtml
Генетика
МУТАЦИИ - ОСНОВАТЕЛИ
Дэннис Драйна
Пытаясь проследить пути расселения человеческих субпопуляций и изменение их численности за многие тысячелетия, ученые прибегают к данным о географической распространен ности мутаций особого типа, которые часто бывают связаны с наследственными заболеваниями человека.
Особенности нуклеотидных последовательностей геномных ДНК живущих сегодня людей могут многое рассказать о путях расселения человека по земному шару за десятки тысяч лет.
Двое мужчин средних лет, проживающих за тысячи миль друг от друга и никогда не встречавшихся, могут обладать одним редким признаком: способностью усваивать железо настолько хорошо, что это преимущество оборачивается для них бедой – серьезным системным заболеванием, нередко с летальным исходом. Чаще всего такой «подарок» (болезнь под названием гемохроматоз) человек получает от своих родителей вместе с геном, несущим специфическую мутацию. Когда то давно она возникла у одного из европейцев, а затем, передаваясь его потомкам через многие поколения, распространилась среди других жителей Европы. Некоторые ее обладатели оказались и в Америке (сегодня носителями по крайней мере одной копии мутантного гена являются 22 млн. американцев). Среди них – и те двое мужчин, которые даже не подозревают о существовании друг друга, однако являются дальними родственниками. Тот древний предок, у которого впервые возникла мутация, стал родоначальником популяции, состоящей из ее носителей, а сама мутация получила название мутации основателя (родоначальника).
Генетикам известны тысячи мутаций, ответственных за возникновение тех или иных заболеваний, но мутации основатели – особая статья. Дело в том, что жертвы многих наследственных заболеваний не доживают до репродуктивного возраста, и передачи мутантного гена потомкам не происходит. Но мутации основатели часто «щадят» своих носителей и передаются его (или ее) потомкам. К числу ассоциированных с ними заболеваний относятся: наследственный гемохроматоз, серповидноклеточная анемия, муковисцидоз и пр. Почему природа предпочитает сохранять мутации основатели, а не избавляться от них?
Ученые занимаются идентификацией мутаций, связанных с теми или иными заболеваниями, чтобы с их помощью выявлять людей, относящих ся к группе риска. Кроме того, они надеются, что, выявив мутацию, им удастся предотвратить развитие связанного с нею заболевания или хотя бы смягчить его симптомы (см. рис.). Исследователи обнаружили, что мутации основатели служат своего рода «отметинами», которые человечество оставляет на лице Земли. По этим отпечаткам можно проследить историю человеческих популяций и пути их распространения через моря и континенты.
ОБЗОР: ИСТОРИЯ ЧЕРЕЗ ПРИЗМУ НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ
Мутации основатели локализуются в сегментах ДНК, одинаковых у всех носителей. Те, у кого присутствуют такие изменения, обязательно имеют общего древнего предка – индивида основателя.
Измеряя длину сегмента ДНК, в котором находится данная мутация основатель, и выявляя сегодняшних ее носителей, ученые могут оценить время возникновения мутации и проследить пути ее распространения. В совокупности эти данные позволяют составить представление о расселении тех или иных групп людей на протяжении десятков тысяч лет.
В будущем для определения риска развития у пациента того или иного наследственного заболевания ученым придется ориентироваться на результаты тестирования ДНК, не полагаясь на этническую принадлежность обследуемого.
Уникальность мутаций основателей
Мутации – это случайные нарушения в молекуле ДНК. Большинство из них устраняется организмом вскоре после появления и никаких следов после себя не оставляет. Но мутации, возникающие в ДНК половых клеток родителей, передаются их детям, часто приводя к серьезным последствиям: более 1 тыс. заболеваний человека связано с нарушениями в различных генах.
Мутации основатели относятся к последней категории, но имеют свои особенности. Обычно наследственные заболевания подчиняются двум основным правилам. Первое состоит в том, что разные изменения в одном и том же гене вызывают одинаковое заболевание. Следовательно, у членов разных семей, пораженных данным недугом, приводящие к нему мутации затрагивают разные сайты одного и того же гена. Например, гемофилия – это следствие мутаций в гене фактора VIII системы свертывания крови. Как правило, каждый новый случай гемофилии сопряжен с отличной от других мутацией в упомянутом гене. Всего же идентифицировано сотни изменений в гене фактора VIII, связанных с этой тяжелой болезнью.
Однако есть заболевания, при которых ассоциированная с ними мутация обнаруживается всегда в одном и том же сайте, при этом она может появляться в так называемой «горячей точке» или быть мутацией основателем. «Горячая точка» – это пара оснований в ДНК, в которой изменения возникают особенно часто. Например, ахондро плазия, наиболее часто встречающаяся форма карликовости, ассоциируется с мутацией в паре оснований 1138 го гена FGFR3, локализованного на коротком плече хромосомы 4. Индивиды, несущие мутации в «горячих точках», обычно не являются родственниками, и, таким образом, остальная часть их генома различается. Мутации основатели передаются из поколения в поколение вместе со своим окружением в неизменном виде и этим в корне отличаются от мутаций в «горячих точках».
У любого носителя такой мутации сегмент ДНК, в котором она находится, идентичен таковому в ДНК индивида основателя. Такой участок ДНК (целая кассета с генетической информацией) называется гаплотипом. Исследование гаплотипов позволяет выявить происхождение мутаций основателей и проследить пути расселения человеческих субпопуляций.
«Возраст» (время появления) мутации основателя можно оценить, определив протяженность участка ДНК, представляющего данный гаплотип: с течением времени он становится все короче (см. рис.). Гаплотип основателя – это вся хромосома, несущая определенную мутацию. Основатель передает ее своему потомку, который получает такую же вторую хромосому, не содержащую изменения, от другого родителя. Две хромосомы обмениваются протяженными сегментами случайным образом – аналогично тому, как обмениваются набором карт две половинки колоды при первом раунде перемешивания.
После первого обмена (рекомбинации) между хромосомами консервативный участок ДНК с мутацией основателем остается достаточно протяженным (точно так же после первого перемешивания помеченная карта продолжает оставаться в компании своих многочисленных соседей). Но с каждым следующим раундом перемешивания «крапленая» карта расстается с все большим числом прежних компаньонов – аналогичная картина наблюдается и для гаплотипа.
«Молодая» мутация основатель (возрастом, скажем, несколько сотен лет) будет находиться у нынешних ее носителей где нибудь в середине протяженного консервативного участка. В отличие от этого местом нахождения мутации основателя возрастом десятки тысяч лет станет участок совсем небольшой длины. Аберрация гена, мутации в котором приводят к развитию гемохроматоза, – прекрасная иллюстрация данного феномена. Аналогичные изменения претерпевают гены, ассоциированные со многими хорошо изу ченными заболеваниями, которые впервые возникли у жителей Европы, а также гены с мутациямиоснователями, появившиеся у коренных народов Америки, Азии и Африки (см. табл.). Вызывает удив ление частота таких изменений – она в сотни и даже в тысячи раз выше, чем у типичных мутаций, ассоцииро ванных с различными заболеваниями. Последние возникают с частотой 10–3–10–6, а для мутаций основателей эта величина достигает нескольких процентов.
НАИБОЛЕЕ ИЗВЕСТНЫЕ МУТАЦИИ ОСНОВАТЕЛИ
Ген, несущий мутацию Патология Происхождение мутации Расселение носителей Возможное преимущество при наличии одной копии мутантного гена
HFE Переизбыток железа в организме Дальние северозападные регионы Европы На юг и восток по всей Европе Не развивается железодефицитная анемия
CFTR Муковисцидоз Юго восточные регионы Европы/Ближний Восток На запад и север по всей Европе Не возникают кишечные инфекции
HbS Серповидноклеточная анемия Африка/Ближний Восток В Новый Свет Устойчивость к возбудителям малярии
FVLeiden Тромбоз Западные регионы Европы По всему земному шару Устойчивость к патогенным агентам, циркулирующим в крови
ALDH2 Непереносимость алкоголя Дальние регионы Восточной Азии На север и запад по всей Евразии Защита от развития алкоголизма, возможно, устойчивость к вирусу гепатита В
GJB2 Глухота Ближний Восток На запад и север в Европу Неизвестно
Ответив на вопрос, почему в ходе эволюции мутации основатели не устранялись, а, напротив, закреплялись в популяциях, мы сумеем раскрыть тайну их распространения во времени и пространстве. Разумно предположить, что при некоторых обстоятельствах мутации основатели дают носителям определенные преимущества. Большинство мутацийоснователей рецессивны: болезнь, которую они вызывают, проявляется только у тех, кто получает дефектные копии гена от обоих родителей. У подавляющего же числа носителей мутантным служит только одна копия (один аллель). При передаче аллеля детям он не только не принесет им вреда, но и поможет выжить в некоторых экстремальных ситуациях. Так, носителю мутации, ассоциированной с наследственным гемохроматозом, не грозит железодефицитная анемия (в недалеком прошлом опасная для жизни болезнь), поскольку белок, кодируемый мутантным геном, обеспечивает более эффективное, чем обычно, поглощение железа.
Наиболее известная мутация с двойным эффектом – та, что лежит в основе серповидноклеточной анемии. Она неоднократно появлялась в популяциях, проживающих в Африке и на Ближнем Востоке, где часто свирепствует малярия. Носитель единственной копии мутантного гена, провоцирующего этот вид анемии, был защищен от малярийной инфекции, но если копий было две, то больной погибал от серповидноклеточной анемии. Сегодня данная мутация представлена в пяти различных гаплотипах, что говорит о том, что она возникала в истории человечества независимо пять раз у пяти разных индивидовоснователей. (Впрочем, есть данные о связи серповидноклеточной анемии с изменениями другого типа.)
Частота появления мутации основателя в данной популяции определяется двумя взаимно противоположными факторами. Обладатель двух копий мутантного гена чаще всего не доживает до того возраста, когда он может иметь детей, зато тот, у кого копия только одна, обладает преимуществами перед теми, кто таких копий вообще не имеет. В результате происходит уравновешивающий отбор, при котором фактор, дающий превосходство, подталкивает планку частоты мутаций вверх, а фактор с противоположным эффектом сдвигает ее вниз. Так что со временем частота мутантного гена в популяции достигает стационарного уровня.
Преимущества некоторых мутаций основателей, связанных с болезнями, пока не выявлены, но их поддержание в популяции свидетельствует о том, что они существуют. Недавно получило объяснение поддержание мутации основателя в гене фактора V системы свертывания крови. Эта мутация, присутствующая у 4% европейцев, связана с развитием тромбоза, – заболевания, характеризующегося повышенной свертываемостью крови. В 2003 г. Брайс Керлин (Bryce A. Kerlin) из Гематологического центра на северо западе Висконсина показал, что носители этой мутации устойчивы к патогенным бактериям, циркулирующим в крови. Такие инфекции представляют серьезную угрозу жизни больного и в прошлом, когда не было антибиотиков, неизменно заканчивались летальным исходом.
МУТАЦИЯ ОСНОВАТЕЛЬ ИЛИ МУТАЦИЯ В «ГОРЯЧЕЙ ТОЧКЕ»?
Предположим, что у всех пациентов, страдающих одним и тем же заболеванием, в данном сайте ДНК локализуется одинаковая мутация. Как определить, с чем мы имеем дело – с «горячей точкой» или с мутациейоснователем? Чтобы ответить на этот вопрос, нужно проанализировать сегмент ДНК, где находится упомянутый сайт.
Допустим, что у всех пациентов в одном и том же сайте тимин (Т) заменен аденином (А) (выделено красным цветом). Если замена Т -> А является мутациейоснователем, то фланкирующие ее последовательности будут идентичны у всех пациентов – все они получили эти последовательности от одного дальнего предка. Но если замена произошла в «горячей точке», которая может находиться в любом сайте ДНК, склонном к изменениям, то окружающие его последовательности будут у разных пациентов не одинаковы – в них могут содержаться обычные мутации (выделено желтым цветом), не связанные ни с какими заболеваниями.Серповидноклеточная анемия, характеризующаяся деформацией эритроцитов (фото вверху справа), обычно бывает сопряжена с наличием мутацииоснователя, а ахондроплазия, одна из форм карликовости (фото внизу справа), – с мутацией в «горячей точке».
Из Африки – по всему свету?
В те времена, когда не было высокоскоростных транспортных средств, мутации основатели могли «преодолевать» большие расстояния за время, равное времени жизни нескольких десятков, а иногда и сотен поколений. Мутантный ген, вызывающий серповидноклеточную анемию, «приплыл» из Африки в Северную Америку на кораблях, перевозивших чернокожих рабов.
Одна из общеизвестных мутаций основателей, локализованных в гене GJB2, вызывает глухоту. Ее распространение с момента появления на Ближнем Востоке шло двумя путями. Первый пролегал через средиземноморское побережье в Италию и Испанию, второй – вдоль берегов Рейна и Дуная на север Европы. Другая мутация основатель, возникшая в гене ABCA4 и вызывающая слепоту, впервые появилась в Швеции примерно 2,7 тыс. лет назад и распространилась на юг и запад через всю Европу.
Но наибольшее впечатление производит, пожалуй, распространение генетической аберрации, влияющей на чувство вкуса. 75% жителей Земли, попробовав вещество под названием фенилтиокарбамид (ФТК), скажут, что оно очень горькое, а остальные 25% его таковым не сочтут. Недавно учеными из национальных институтов здравоохранения было показано, что в основе нечувствительности к вкусу ФТК лежит сочетание трех модификаций в гене, кодирующие ФТК рецептор. Почти все обладатели видоизмененного гена, где бы они сейчас ни проживали, происходят от одного индивида основателя. Способность ощущать горькое уберегает нас от потреб ления в пищу растений, содержащих токсичные вещества, но какая может быть польза от утраты такого качества? Не исключено, что видоизмененный ген кодирует вариант ФТК рецептора, который реагирует на другое, пока не идентифицированное токсичное вещество.
Описанная выше мутация локализована в чрезвычайно коротком, иногда длиной всего 30 тыс. пар нуклеотидов, сегменте ДНК. Это свидетельствует о том, что появилась она в глубокой древности, возможно, более 100 тыс. лет назад. Проведенные в прошлом году масштабные иссле дования показали, что у жителей регионов, проживающих к югу от Сахары, можно встретить семь разных форм ФТК гена. При этом в популяциях, находящихся вне региона, обнаруживаются со значимой частотой только две крайние его формы: либо нормальный ген, либо ген, обусловливающий полную нечувствительность к ФТК. Из пяти остальных форм одна встречается в неафриканских популя циях лишь спорадически (при этом у коренных американцев она не была обнаружена ни разу), а четыре другие вообще отсутствуют.
Данные о частоте, с которой встречаются мутантные формы ФТК гена, служат ценным источником информации о путях расселения самых первых человеческих субпопуляций. Современные профили распространенности мутантных форм и распределение их частот подтверждают антропологические и археологические свидетельства о происхождении современного человека. Его древние предки жили в Африке. Примерно 75 тыс. лет назад сравнительно небольшая группа африканцев поки нула родные места и постепенно расселилась по остальным континентам. Согласно этой гипотезе, все современные субпопуляции чело века своими корнями уходят в древнюю африканскую популяцию. Но это еще не все, о чем можно узнать, исследуя характер распространенности гена нечувствительности к ФТК. Исследования помогают ответить на один крайне интересный вопрос, давно волнующий антропологов: происходило ли скрещивание древнего Homo sapiens с теми еще более древними гоминидами, которых он, несомненно, встречал на пути своего расселения в Европе и Азии?
У древнейших гоминид наверняка были свои варианты ФТК гена, закрепившиеся в популяциях в ответ на наличие в местах их обитания ядовитых растений, отличных от тех, что были типичны для других регионов. Если скрещивание между гоминидами и Homo sapiens происходило, то у современных жителей Европы, Восточной и Юго Восточной Азии должны обнаруживаться разные варианты ФТК гена, на самом же деле подобная вариабельность отсутствует. Отсюда следует, что скрещивания между Homo sapiens и разнообразными гоминидами не происходило.
ЧЕМ СТАРШЕ, ТЕМ КОРОЧЕ
Уникальная область хромосомы, в которой находится мутация основатель, с каждым поколением становится все короче. Виной тому – процесс под названием рекомбинация (обмен участками хромосом в процессе клеточного деления). На приведенном ниже рисунке желтым цветом выделена хромосома индивида основателя, содержащая мутацию, а синим – нормальная хромосома. При образовании спермиев (или яйцеклеток) эти хромосомы обмениваются между собой сегментами. Потомок индивида основателя (или потомок носителя мутации основателя) получает «перетасованную» хромосому, содержащую мутацию и фланкирующие ее последовательности (выделено желтым цветом). Перераспределение генетического материала в череде поколений неизбежно приводит к укорочению участка, содержащего мутацию основателя.В поисках основателя
Уравновешивающий отбор поддерживает на определенном уровне частоту в популяции потенциально опасных генов. В тех регионах, где часто возникают эпидемии малярии, распространяемой через укусы москитов, носители одной дефектной копии гена гемоглобина оказываются невосприимчивыми к возбудителю. Они живут дольше, чем те, у кого мутантный ген вообще отсутствует. Но зато носители двух дефектных копий заболевают серповидноклеточной анемией и имеют гораздо меньшую, чем в среднем по популяции, продолжительность жизни. Под влиянием этих двух разнонаправленных факторов в популяции поддерживается стабильный уровень частоты мутаций в гене гемоглобина.
Более детальное изучение гаплотипа, находящегося у истоков наследственного гемохроматоза, показывает, что, совместив исторические свидетельства и результаты генетического анализа, мы получаем возможность по новому взглянуть на причину и историю возникновения того или иного наследственного заболевания. В 1980 х гг., когда генетическая подоплека гемохроматоза еще не была известна, специалисты в области медицинской генетики обратили внимание на то, что почти у всех больных в определенной области хромосомы 6 находится одинаковый сегмент ДНК. Это было очень странно, поскольку большинство наблюдавшихся пациентов не состояли в родстве друг с другом, а потому вероятность нахождения в какой то области генома участка с идентичными нуклеотидными последовательностями была крайне мала. Однако у больных наследственным гемохроматозом наблюдалась эта невероятная ситуация, и ученым не оставалось ничего другого, как предположить, что все они происходят от одного древнего предка и что ген, ответственный за данную патологию, локализован у них в одном и том же месте.
Опираясь на данную гипотезу, наша исследовательская группа в 1990 х гг. предприняла детальный анализ генов хромосомы 6 у 101 пациента, находящихся в упомянутой области. В качестве контроля использовалась ДНК здоровых индивидов. В геномной ДНК большинства больных гемохроматозом мы обнаружили одинаковый участок длиной несколько миллионов пар нуклеотидов, однако у небольшого числа обследуемых присутствовал лишь небольшой «осколок» этого протяженного участка. Когда мы сопоставили области хромосомы, совпадающие у всех пациентов, то обнаружилось, что они содержат по 16 генов. Тринадцать из них кодируют белки под названием гистоны. Они связываются с ДНК и переводят ее в ту компактную форму, которую мы наблюдаем под микроскопом при делении клетки. Гистоны и кодирующие их гены практически одинаковы у всех организмов и вряд ли имеют какое либо отношение к гемохроматозу. Таким образом, остается всего три гена – возможных виновника патологии.
Два из них оказались идентичными у больных и здоровых людей. И, наконец, в последнем гене, HFE, мы обнаружили мутацию, которая имелась исключительно у больных гемохроматозом. У нас были все основания думать, что именно этот ген содержал мутациюоснователя, ответственную за наследственный гемохроматоз.
И сразу возникло несколько вопросов. Кто был индивидом основателем – первым носителем мутации? Когда и где он жил?
Поиски ответа на эти вопросы заставили генетиков объединиться с антропологами и историками. Ответ был получен совсем недавно: наследственный гемохроматоз встречается у жителей всех европейских стран, однако в северных регионах его частота все таки выше. Более того, мутация основатель присутствует практически у всех больных, проживающих на севере Европы, но менее чем у 2/3 тех, кто живет в восточных и южных регионах. Это означает, что у оставшейся 1/3 больных может быть какая то другая мутация в гене HFE или совсем иное заболевание, тоже связанное с аномалиями в метаболизме железа.
Мы остановимся только на северо западных регионах Европы. Детальный генетический анализ показывает, что наиболее высока частота данной мутации основателя в Ирландии, на западе Великобритании и на территории Бретани (одной из провинций Франции), прилегающей к заливу Ла Манш. Полученная картина практически совпадает с нынешним распределением потомков древних племен – кельтов.
Эти племена распространились в Центральной Европе более 2 тыс. лет назад. Одна их часть была позже вытеснена к северу и западу древними римлянами, другая перемешалась с пришельцами и осталась на прежнем месте – в более южных регионах Европы. Возникла ли мутация основатель, связанная с гемохроматозом, в Центральной Европе и переместилась ли вместе с носителями к северу? Или она появилась позже, уже в северных регионах? Ответ на этот вопрос, возможно, дадут дальнейшие исследования прилегающих к мутантному гену сегментов ДНК на хромосоме 6.
ВЧЕРА – ГЕНЫ, ЗАВТРА – ЛЕКАРСТВА
Идентификация мутаций основателей имеет большое значение для практической медицины. Например, позволяет выявлять больных, относящихся к группе риска в отношении конкретного наследственного заболевания. Сегодня при оценке вероятности того, что у пациента обнаружится определенное заболевание, медики нередко используют его этническую принадлежность. Так, серповидноклеточная анемия встречается чаще всего среди выходцев из Африки. Но по мере генетического «перемешивания» популяций такое понятие, как этническая принадлежность, будет становиться все более расплывчатым. Это заставит медиков при определении риска того или иного заболевания или для выяснения причины появления тех или иных симптомов опираться в основном на результаты ДНК тестирования. Выявление же мутацийоснователей сегодня, когда субпопуляции человека остаются генетически неидентичными, поможет в идентификации генов, ответственных за многочисленные заболевания человека.
Генетический анализ имеет большую ценность для практической медицины, поскольку многочисленные варианты, возможно, обусловливают нашу предрасположенность ко многим обычным, а не только к редким наследственным заболеваниям. Так, известен генетический вариант, который раньше отвечал за нормальную способность человека синтезировать холестерин, в нынешних условиях обусловливает его гиперпродукцию. Или вариант, ранее способствовавший удержанию соли в организме, теперь отвечает за повышение артериального давления в связи с ее переизбытком. Научившись выявлять генетическую подоплеку широко распространенных патологических состояний, генетики становятся не просто специалистами, к помощи которых врачи прибегают, когда нужно диагностировать какое то редкое заболевание, а центральной фигурой в предотвращении, диагностике и лечении болезней человека.Определение этнической принадлежности пациента – один из способов быстрой оценки вероятности развития у него определенного заболевания. Однако судить об этом можно, только проведя ДНК тестирование.
Большая длина консервативного участка, представляющего современный гаплотип, свидетельствует о том, что мутация основатель еще очень молода. Скорее всего она «родилась» 60–70 поколений назад, т.е. примерно в 800 х гг. н.э. Если бы такое событие произошло раньше, то мы должны были бы сделать вывод, что индивид основатель жил в Центральной Европе и что его потомки (носители мутантного гена) были вытеснены к северу римскими воинами. Но к 800 м гг. н.э. империя пала, так что, скорее всего, первый обладатель мутации основателя жил все таки на северо западе Европы. Впоследствии его потомки расселились к югу и востоку, а вместе с ними туда попал и мутантный ген.
Ранее для отслеживания путей расселения человеческих субпопуляций антропологи опирались на анализ другого типа изменений в ДНК. С выявлением мутаций основателей исследования перешли на более высокий уровень: калибруя длину консервативного участка ДНК, представляющего гаплотип, мы можем датировать мутацию, а опре деляя частоту этого гаплотипа в популяции – судить о географической распространенности потомков основателя.
Каждый из нас несет в себе биохимические и генетические свидетельства общности всего человеческого рода. Анализ распространенности мутаций основателей не только дал новые свидетельства в пользу гипотезы об африканском происхождении всех нас, но и выявил родство различных групп, на первый взгляд никак не связанных между собой. Так, результаты недавних исследований, проведенных учеными из Университета Дьюка, совершенно неожиданно указали на генетическую связь между кельтами и басками. Дальнейшие исследования распространенности мутаций основателей и соответствующих гаплотипов, несомненно, вскроют новые генетические связи между различными человеческими субпопуляциями и помогут понять, откуда и какими путями они пришли в свои нынешние места проживания. Такие работы принесут много неожиданного, что позволит глубже проникнуть в тайну происхождения человека и воссоздать «семейное древо» человечества со всеми его могучими ветвями и тонкими веточками.
СО ВСЕГО СВЕТА
Все люди, страдающие серповидноклеточной анемией, являются носителями одинаковой мутации. Однако встречается данная мутация в пяти разных гаплотипах. Отсюда следует, что она возникала в человеческой истории пять раз в пяти разных регионах – так что нынешние ее носители могут иметь «сенегальский», «бенинский», «арабоиндийский», «бантусский» и недавно обнаруженный «камерунский» гаплотип. По крайней мере, одну копию мутантного гена имеют 8% афроамериканцев.
ОБ АВТОРЕ:
Дэннис Драйна (Dennis Drayna) получил степень бакалавра в 1975 г. в Висконсинском университете (г. Мадисон), а степень доктора – в 1981 г. в Гарвардском университете. Работал в Медицинском институте Ховарда Хьюза при Университете Юты, идентифицировал целый ряд генов в геноме человека, отвечающих за развитие сердечно сосудистых заболеваний и нарушения обмена веществ. В настоящее время Драйна возглавляет отдел в Национальном институте по изучению проблем глухоты и других нарушений восприятия, где занимается исследованием генетических основ данных нарушений.
www.sciam.ru/2006/1/genetic.shtml
