Нох-гены — важный объект для изучения
Hox-гены — большое семейство генов, определяющих схему строения тела у многоклеточных. Они регулируют развитие организма — кодируют белки, которые обеспечивают правильное образование органов и тканей [1].
Сложно переоценить их распространение, потому что они есть чуть ли не у всех многоклеточных. Они контролируют развитие и у позвоночных, в том числе у человека [1]. Под их влиянием находится формирование как крыльев мух, так и ребер млекопитающих [2]. Даже цветки у растений появляются благодаря белкам, закодированным в этих генах [3]. Таким образом, работаHox-генов определяет схему строения тела.
Однако, механизм регуляции экспрессии самих Нох-генов остается непонятным. Ясно только, что этот процесс очень сложен и многостадиен, в нем участвуют некодирующие РНК [4]. Также важна структура хроматина в месте расположения Нох-генов на ДНК [4]. Сами гены располагаются на хромосомах по порядку, поэтому строгая, последовательная их активация необходима для того, чтобы тело сформировалось правильно.
Недавно ученые обнаружили еще один этап регуляции — непосредственно перед началом синтеза закодированных в Нох-генах белков (во время инициации трансляции) [5].
Инициация трансляции бывает разная
Итак, генетический материал клетки закодирован в ДНК. С ДНК считывается определенный вид РНК, а с РНК — белок. Такой вид РНК называется матричной РНК, у эукариот он имеет определенное строение [6]. Это линейная молекула, соответственно, у нее есть 2 конца, которые называются 5′- и 3′-концы. На 5′-конце есть особая структура — кэп. Она необходима для начала синтеза белка на матрице РНК, так как привлекает фабрику белка — рибосому.
Так происходит у нас, но не у вирусов. Точнее, не у всех вирусов. У некоторых есть другие структуры в РНК, которые инициируют синтез белка — IRES. Так вот оказывается, что в РНК млекопитающих иногда обнаруживают структуры, похожие на IRES вирусов. При этом кэп тоже присутствует. Получается РНК с двумя сигналами привлечения рибосомы. Это интересное явление часто имеет важный биологический смысл. Например, при стрессе кэп-зависимая инициация трансляции подавлена [7, 8]. Но некоторые белки должны синтезироваться и при стрессе. Вот тогда клетка и использует IRES. А как работает такая смешанная система в нормальных, не шоковых условиях — большая загадка. Клеточные IRES не похожи друг на друга [9], их роль в развитии организма не ясна. Найти ответ на этот вопрос попытались ученые, изучающие регуляцию Нох-генов[10].
У мРНК Hox-генов есть IRES вирусов?
Интересно, что в мРНК некоторых Нох-генов предполагают наличие IRES. Причем именно IRES привлекает рибосому и запускает синтез белков. Уже приведены первые экспериментальные доказательства в пользу этой гипотезы [10]. Также ученые открыли еще один специальный регуляторный элемент — translation inhibitory element (TIE), который блокирует кэп-зависимый синтез белка [11]. Появление блокирующего элемента объясняет, почему при наличии и кэп-структуры, и IRES работает только IRES.
Почему IRES лучше, чем кэп?
Важность того участка РНК, где находится предполагаемый IRES, в данном случае подтвердили экспериментально. Показали, что если подвергнуть мутации один из Нох-генов мышей, удалив IRES, то мышь будет развиваться ненормально (см. рисунок 1).
Рисунок 1. Патологии в развитии скелета мышей с делециями в 5′-нетранслируемойобласти в одном из Hox-генов — Ноха9. Ученые вывели линию мышей, у которых поврежден IRES в одном из Нох-генов. Такие мыши развиваются ненормально. У них нарушается строение скелета: например, не хватает ребер (на недостающие ребра указывают черные стрелочки). Также наблюдаются и другие патологии. Картинка из [11].
Предполагают, что для очень важных белков, которые закодированы в Нох-генах, IRES лучше, чем кэп. Это может быть связано с тем, что кэп-структура у всех мРНК одинаковая. А IRES разные. То есть к белкам, которые определяют строение тела, нужен индивидуальный подход. Даже начало синтеза является важным этапом регуляции и должно быть уникальным для каждого такого белка.
Словарь терминов:
- IRES (Internal Ribosome Entry Site) — участок внутренней посадки рибосомы.
- Hox-гены — семейство генов, которые кодируют транскрипционные факторы, регулирующие формирование органов и тканей в ходе развития организма.
- Делеция — удаление фрагмента молекулы ДНК.
- Кэп — 7-метилгуанозин — структура на 5′-конце матричных РНК.
- Рибосома — комплекс, состоящий из РНК и белков и служащий для синтеза белка из аминокислот по заданной матрице на основе генетической информации, предоставляемой матричной РНК (мРНК).
- Трансляция — синтез белка на матрице РНК.
- Хромосома — структура, состоящая из ДНК и белков, находящаяся в ядре эукариотической клетки. Предназначена для хранения, реализации и передачи генетической информации.
- Эукариоты — живые организмы, клетки которых содержат ядра.
Литература
- Alexander, T., Nolte, C. & Krumlauf, R. (2009). Hox genes and segmentation of the hindbrain and axial skeleton. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 25, 431–456;
- биомолекула: «Гены, от которых вырастают крылья. И ноги. И всё остальное»;
- Википедия: «Гомеозисные гены»;
- Rinn JL et al. (2007). Functional demarcation of active and silent chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs. Cell. 129(7), 1311–1323;
- Fraser P, Bickmore W. (2007). Nuclear organization of the genome and the potential for gene regulation. Nature 447(7143), 413–417;
- Kondrashov, N. et al. (2011) Ribosome-mediated specificity in HoxmRNA translation and vertebrate tissue patterning. Cell 145, 383–397;
- биомолекула: «мРНКаааауу»;
- Pyronnet, S., Dostie, J. & Sonenberg, N. (2001) Suppression of cap-dependent translation in mitosis. Genes Dev. 15, 2083–2093;
- Holcik, M., Sonenberg, N. & Korneluk, R.G. (2000). Internal ribosome initiation of translation and the control of cell death. Trends Genet. 16, 469–473;
- Xia, X. & Holcik, M. (2009). Strong eukaryotic IRESs have weak secondary structure. PLoS ONE 4, e4136
- Shifeng Xue et al. (2014). RNA regulons in Hox 5′; UTRs confer ribosome specificity to gene regulation. Nature 517(7532), 33–38.
|
