| Своими руками: человек против ВИЧ
Команда американских исследователей продемонстрировала, что синтезированная в лаборатории молекула, которая в норме отсутствует в организме, способна защитить от вируса иммунодефицита лучше, чем собственная иммунная система человека.
| ||
Расстановка сил
Поиски лекарственных препаратов для эффективной борьбы с вирусом иммунодефицита человека продолжаются уже более 30 лет [1].
Каждый такой препарат, как правило, нацелен на определенную стадию развития вируса. Например, действие ряда противовирусных лекарств основано на том, чтобы помешать ВИЧ проникнуть в клетки T-лимфоцитов. Известно, что для процесса проникновения вирус использует рецепторы клетки — CD4, CXCR4 и CCR5. Белок оболочки ВИЧ gp120 связывается с рецептором CD4, что способствует изменению конформации gp120 и его связыванию с другим рецептором клетки — CCR5 или CXCR4. Некоторые противовирусные препараты (например, уже используемый в клинической практике маравирок) взаимодействуют с CCR5, мешая вирусу иммунодефицита связаться с этим рецептором*.
* — Подробно о ВИЧ и СПИДе рассказано в материале «СПИД: как ВИЧ разрушает нашу иммунную систему» [2], структура хемокинового рецептора CXCR4 и механизм взаимодействия с ним ВИЧ описаны (и изображены) в статье «Структуры рецепторов GPCR “в копилку”» [3]. — Ред.
Эксперименты с eCD4-Ig
Необычный подход для борьбы с ВИЧ предложила группа исследователей во главе с Майклом Фарзаном (Michael Farzan) [4]. Идея авторов основана на синтезе необычного варианта молекулы антитела. Состоит такая конструкция из фрагмента рецептора CD4 и миметика N-концевого участка рецептора CCR5, связанных с фрагментом обычного антитела. Авторы называют эту блокирующую конструкцию eCD4-Ig. По их задумке вирус иммунодефицита будет связываться с eCD4-Ig по тому же механизму, что и с клеткой, а затем нейтрализовываться (рис. 1). Тестирование на животных показало, что eCD4-Ig способна противостоять даже высоким дозам ВИЧ.
Рисунок 1. Применяемые подходы в борьбе с вирусом СПИДа. a — Распространенная стратегия борьбы с ВИЧ — использование антител, которые связываются с белком оболочки вируса. Однако вирус может мутировать и защититься таким образом от узнавания антителом. b — Один из альтернативных подходов — использование рецептора человека CD4, связанного с молекулой иммуноглобулина. Но это может приводить к экспонированию вирусного сайта связывания CCR5. c — Подход, предлагаемый командой Майкла Фарзана, основан на взаимодействии конструкции eCD4-Ig сразу с двумя сайтами связывания (CD4 и CCR5), расположенными на белке оболочки вируса. Рисунок из [5], адаптирован для русскоязычной аудитории.
В опытах на мышах сконструированная в лаборатории молекула показала себя более чем эффективно. Ученые дважды (в начале эксперимента и на шестой неделе) заражали вирусом одиннадцать мышей, из которых шесть были контрольными, а остальным были введены антитела eCD4-Ig. По истечении девяти недель ни одна контрольная мышь не выжила, а животные, получившие синтетические молекулы, так и не заболели.
Эксперимент также проводили на макаках резусах: восьми подопытным обезьянам, четырем из которых ввели eCD4-Ig, делали инъекцию большой дозы ВИЧ и наблюдали за развитием инфекции. Через восемь месяцев все четыре обезьяны с eCD4-Ig были живы, в то время как смертность в контрольной группе к этому времени составила 100%.
Авторы сравнивают свое изобретение с так называемыми bNAbs (broadly neutralizing antibodies, нейтрализующими антителами широкого спектра действия) — особыми антителами, которые могут стать эффективным оружием человечества в борьбе против ВИЧ. Как показала группа Майкла Фарзана, молекула eCD4-Ig еще более эффективна и менее иммуногенна [4]. Кроме того, предполагают, что вирусу иммунодефицита намного труднее мутировать, чтобы справиться с eCD4-Ig, нежели с bNAbs [5].
Следует отметить, что введение конструкции eCD4-Ig подопытным животным осуществлялось с помощью аденоассоциированного вируса (AAV). Благодаря применению генной терапии на основе AAV возможна долговременная — вероятно, в течение нескольких лет — защитная активность молекул eCD4-Ig. Было продемонстрировано, что на протяжении всего эксперимента на обезьянах, то есть в течение 34 недель, действие eCD4-Ig сохранялось.
Здоровый скептицизм
Красивый и смелый подход, предложенный учеными, не мог не породить вопросов и сомнений. Так, исследователи продемонстрировали эффект на небольшой группе лабораторных животных, а эффективность и последствия применения eCD4-Ig в испытаниях на человеке еще предстоит тщательно изучить. «Необходимо провести еще много экспериментов на обезьянах, чтобы узнать, не проявится ли что-то необычное», — говорит сам Майкл Фарзан [6].
Так что впереди, вероятно, годы работы по изучению eCD4-Ig, но трудно не согласиться с тем, что представленные результаты являют собой яркий пример возможностей современной науки и перспектив генной терапии.
Литература
| |||
воскресенье, 17 мая 2015 г.
Своими руками: человек против ВИЧ
