«Я избегал тех женщин, которые рождением ребенка [...] могли бы связать меня.
Применение женских контрацептивов стало столь массовым, что даже
экологи бьют тревогу: от синтетических эстрогенов, поступающих в водоемы
вместе со сточными водами, дохнут рыбы [1].Впрочем, может быть, и были дети [....], но я делал вид, как будто их не было». Лев Толстой. Крейцерова соната Но, несмотря на массовость использования и доступность контрацепции, почти половина всех беременностей даже в богатейших странах — незапланированные [2]. Около 80% мужчин считают, что женщины и мужчины должны нести равную ответственность за принятие решений о контрацепции [3]. К тому же, несмотря на все преимущества презервативов, в том числе связанные с профилактикой заболеваний, передающихся половым путем, до 50% мужчин хотели бы применять другие методы обратимой контрацепции. Если бы они были [4, 5]. ПрезервативыС XIX века презерватив — самый популярный метод контрацепции в мире.Первое упоминание об использовании презерватива восходит к древним грекам и римлянам. Однако презервативы, аналогичные современным, появились гораздо позже — в XVI веке. Итальянский анатом и врач Габриэле Фаллопио (Gabriele Falloppio), создавший трактат De Morbo Gallico («Французская болезнь», то есть сифилис) в 1564 г. предложил для защиты от сифилиса обертывать вокруг пениса льняную тряпочку, пропитанную химическим раствором. В XVII веке в Англии уже пользовались презервативами* из оболочки кишечника овец или из мочевого пузыря, как собственного изготовления, так и привезенными торговцами из других стран. В Японии а то время применяли изделия из тонкой кожи.
* — Обстоятельства появления слова condom
покрыты мраком. Наиболее распространена легенда о некоем докторе Чарльзе
Кондоме при дворе Карла II, которому дали задание придумать такую
специфическую защиту от сифилиса для английских солдат. Сбором сведений
о докторе Кондоме занимались многие, писали статьи и даже монографии
(типа «В поисках доктора Кондома» Уильяма Крака), однако в итоге версия
была признана несостоятельной. Тем не менее, в 1666 году в докладе
Английской комиссии по рождаемости впервые было упомянуто слово condon. А в современной форме (condom) слово первый раз появилось в трудах врача Дэниела Тернера в 1717 году [6, 7]. — Ред.
Настоящий прорыв произошел в 1844 году, когда американец Чарльз Гудьир (Charles Goodyear)
создал и запатентовал первый резиновый презерватив. Вскоре после этого
презервативы стали продуктом массового производства. В 1916 г. польский
еврей Юлиус Фромм (Julius Fromm)
запатентовал способ производства бесшовных латексных презервативов,
которые были прочнее и из более тонкого материала. Вскоре они завоевали
весь мир.Материал современных презервативов — латекс, но также используются полиизопрен и полиуретан [8]. Конкурент презервативуПовседневные проекты по разработке мужских контрацептивов многочисленны, но пока далеки от выхода на рынок. Причин много: то для восстановления фертильности требуется слишком длительный период, то препарат оказывается абсолютно несовместимым с алкоголем. И хотя в 90-х годах многие проекты были закрыты, всего через пару лет на рынке должен появиться серьезный конкурент презервативам и вазэктомии — «Вазалгель» (Vasalgel).Vasalgel — негормональное средство, и это одно из его основных преимуществ по сравнению не только с существующими методами контрацепции, но и с разрабатываемыми. Так, при использовании гормональных препаратов, надежный уровень контрацепции достигается через 4 месяца применения. При этом не все пациенты одинаково отвечают на терапию: у 20% после отмены тестостерона фертильность не восстанавливается. Также на фоне гормональной контрацепции появляются акне, изменяется масса тела, появляются скачки настроения и может снижаться либидо. Поэтому гормональная контрацепция для мужчин не востребована. Механизм гормональной контрацепцииНаиболее очевидный способ подавления сперматогенеза — это воздействие на гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось, регулирующую работу половых желез. Экзогенные половые стероиды могут влиять на сперматогенез, нарушая работу гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси и оказывая воздействия на тестикулы — прямое или через свои метаболиты. У мужчин экзогенное введение прогестинов уменьшает производство ГнРГ (гонадотропин-релизинг-гормона), ЛГ (лютеинизирующего гормона) и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). Экзогенный же тестостерон дополнительно подавляет гонадотропины, образуя циркулирующие в крови андрогены для поддержания вторичных половых признаков (рис. 1).Поскольку для созревания сперматогонию требуется примерно 72 дня, то для проявления полного эффекта гормональному контрацептиву понадобится 2–3 месяца. Так же, как и в случае механических способов контрацепции, желаемый результат — это обратимая азооспермия, то есть когда в эякуляте отсутствуют сперматозоиды. Достижение выраженной формы олигозооспермии тоже приемлемо, поскольку тогда концентрация сперматозоидов составляет ≤1 млн на 1 мл эякулята по сравнению с 14 млн на 1 мл эякулята для фертильного мужчины. Риск беременности при такой концентрации сперматозоидов составляет примерно 1% в год, а именно такова эффективность современных женских гормональных противозачаточных средств [9].  Рисунок 1. Физиологический механизм мужской гормональной контрацепции. а —
Нормальная позитивная стимуляция из гипоталамуса и гипофиза, которые
активируют выработку тестостерона и сперматогенез. Толстые черные
стрелки показывают отрицательную обратную связь. б —
Изменение обратной связи экзогенными андрогенами (с или без
прогестина), вызывающее стойкую отрицательную обратную связь
и подавление высвобождения гормона из гипоталамуса и гипофиза. Рисунок из [15].Другой противозачаточный метод, которому в отличие от отмеченных выше прочится светлое будущее, — это обратимое контролируемое подавление спермы (reversible inhibition of sperm under guidance, RISUG). Его разработки начались в Индии еще в 80-х, и сейчас технология уже испытана в I и II фазах клинического исследования. Было показано, что однократное применение RISUG может обеспечить эффективную контрацепцию на срок до 10 лет. Руководствуясь наведением с помощью ультразвука, семявыносящий канал билатерально закупоривают стерильным сополимером стирола и малеинового ангидрида. В моделях на животных уже показана обратимость этой процедуры [10]. Серьезных побочных эффектов пока выявлено не было, и, в отличие от вазэктомии (перевязки или удаления части семявыводящих потоков, приводящих к полной стерилизации), RISUG не вызывает образования гранулем или аутоиммунного ответа. Однако существует обеспокоенность из-за потенциальной токсичности и тератогенности материала, используемого при применении методики [2]. «Вазалгель»Vasalgel — серьезный конкурент RISUG и всем остальным методам контрацепции. Отчет о его использовании на кроликах только что появился в Basic and Clinical Andrology под авторством Дональда Уоллера [11].«Вазалгель» состоит из стирол-альт-малеиновой кислоты, растворенной в диметилсульфоксиде. Он вводится в семявыводящий канал так же, как и RISUG, и после имплантации образует гидрогель, который плотно заполняет просвет семявыносящих протоков (рис. 2). Этот полупроницаемый гелевый барьер механически мешает сперматозоидам пройти сквозь него. Небольшие же молекулы и ионы, присутствующие в сперме помимо сперматозоидов, свободно пересекают «препятствие» [12].  Рисунок 2. Как работает Vasalgel? Рисунок адаптирован и публикуется с разрешения Parsemus Foundation.«Вазалгель» быстро вызывал азооспермию — уже через 29–36 дней после его введения сперматозоиды исчезли из спермы. Из 12 кроликов у 11 такой эффект сохранялся по прошествии 12 месяцев после введения гелей, и у одного животного была обнаружена олигоспермия. Воздействие на структуру протоков минимальное, и после удаление геля ничто не должно мешать восстановлению фертильности. Разработчики уверены, что Vasalgel сможет стать первым мужским контрацептивом в своем роде, и продолжают его изучение, сконцентрировав внимание на процессе выведения гидрогеля из протоков. Кроме того, они считают, что разработка имеет преимущества перед RISUG: новый по составу гель проще в производстве и стабильнее. Применение препарата «Вазалгель»О применении «Вазалгеля» в клинической практике мы обратились к разработчикам инновационного контрацептива.«В первом квартале 2017 года в США начнется набор в первое клиническое испытание, точные данные о дате, месте проведения и протоколе пока не установлены, — ответил Бен Карлсон, руководитель пресс-службы Parsemus Foundation. — Предположительно, в протоколе примут участие около 30 пациентов — кандидатов для проведения вазэктомии. Данный выбор относительно профиля участников обусловлен тем, что мы пока не доказали обратимость контрацептивного эффекта Vasalgel». Согласно официальному заявлению Parsemus Foundation, разработка и исследования Vasalgel — социальный проект, не направленный на обогащение фармацевтических компаний. В конце 2017 или в 2018 году будет проведено более масштабное клиническое исследование, после чего планируется выведение «Вазалгеля» на рынок. Другие перспективыК негормональным средствам относятся не только механические преграды для сперматозоидов, но и препараты с активными молекулами, которые сами не являются гормонами и не влияют на секрецию гормонов.Несмотря на то, что в клиническую практику пока не вошел ни один препарат, многие подходы могут оказаться успешными. Один из интересных методов — воздействие на продольные мышцы семявыносящих протоков: их сокращение можно «отключить», оставив в рабочем состоянии круговые мышцы. Таким образом, семяизвержения не происходит, однако негативного влияния на либидо, эрекцию или оргазм нет. Также рассматривается возможность применения иммунологических методов: были получены некоторые результаты в экспериментах по иммунизации против рецептора фолликулостимулирующего гормона. Многие специалисты изучают, возможно ли обездвижить сперматозоиды или нарушить сперматогенез, не прибегая к введению гормонов. Есть работы на мышах, где исследователи целенаправленно разрушали ген, который кодирует CatSper — потенциалзависимый ионный канал, расположенный в основной части жгутика сперматозоида. Без этого канала мужские половые клетки не могут двигаться, что приводит к стерильности. Для иллюстрации второго подхода можно взять исследования роли в сперматогенезе витамина А — целой группы близких по строению молекул, самой известной из которых является ретинол. Было показано, что определенным контрацептивным действием обладают антагонисты всех типов рецепторов ретиноевой кислоты. Также обнаружено, что лонидамин (lonidamine) и его аналоги блокируют созревание сперматозоидов в яичках [13], разрушая связи между клетками Сертоли и незрелыми гаметами. Например, один из аналогов — аджудин (adjudin) — обеспечивает надежную обратимую контрацепцию, что было обнаружено еще в 1980-х годах. Однако в бочке меда оказалась и ложка дегтя: препарат обладал нефротоксичностью при применении в высоких дозах. Исследователи не сдались и начали изучение различных химических модификаций этой молекулы. Однако некоторые из них пока оказываются слишком дорогими для массового производства, а для других нет сведений о токсичности [8]. Еще один потенциальный фармакологический класс негормональных препаратов для мужской контрацепции — это ингибиторы бромодоменов и белков-ридеров, специфичных для яичка (bromodomain testis-specific protein, BRDT). В частности, молекула JQ1, ингибируя бромодомен во время сперматогенеза, нарушает образование сперматозоидов и ухудшает их подвижность. Результат этого — обратимый контрацептивный эффект без участия эндокринной системы. Рассматривают и различные производные JQ1 с повышенной специфичностью к BRDT [8]. Подробнее об этом классе препаратов можно прочитать на «биомолекуле»: «Наконец-то: противозачаточная таблетка для мужчин!» [14]. Рыночный вопросСектор индустрии мужской контрацепции последнее десятилетие развивался крайне медленно, поскольку крупные фармацевтические и биотехнологические компании практически перестали в нем работать. Финансирование со стороны государств и частных лиц также было крайне мало. В результате ограниченного финансирования со стороны правительственных и филантропических сторонников, большинство клинических испытаний эффективности мужских противозачаточных средств были относительно невелики [15].Несмотря на бесконкурентное вхождение в рынок, «Вазалгель» по заверениям производителя будет доступным средством — его стоимость не должна превышать уровень дневного заработка в развитых странах. Первоначальная версия этой статьи опубликована в журнале «Урология сегодня». Литература
| ||
