Физиолог Вячеслав Дубынин о действии морфина на мозг, опасности зависимости от опиоидов и эндорфиновом торможении
Эндорфины —
это достаточно необычные медиаторы, если смотреть на их химическую
структуру. Дело в том, что эндорфины — это пептиды. Пептиды — это
цепочки из аминокислот. Большинство медиаторов являются либо
аминокислотами, либо производными аминокислот и представляют собой
довольно маленькие молекулы.
А пептидные медиаторы могут быть цепочками из 5–15 аминокислот, то есть это гораздо более крупные молекулярные совокупности. Открыли эндорфины в конце 70-х годов. В этот момент осознали, что может быть такая штука, как пептидный медиатор. До этого момента были известны только пептидные гормоны (гормон роста или инсулин), а тут оказалось, что в головном мозге и вообще в центральной нервной системе работают такие молекулы.
Открытие эндорфинов произошло в результате долгих и упорных поисков того, а что же за медиаторы действуют на так называемые опиоидные рецепторы. К этому моменту в мозге были обнаружены опиоидные рецепторы, на которые действует морфин — основной компонент опиума. Раз морфин действует на мозг и вызывает обезболивание и эйфорию, наверное, есть что-то в мозге, похожее на морфин и являющееся эндогенным медиатором к этим рецепторам. Вот так были обнаружены эндорфины, которые неожиданно оказались очень непохожими на морфин, потому что морфин — это такая сложная, 3D-сконфигурированная молекула с кучей бензольных колец, а эндорфины — это цепочка, например, из пяти совершенно обычных аминокислот, которые есть в обычных белках. На первом месте стоит тирозин, потом два глицина, затем фенилаланин, а потом, скажем, метионин. Получается мет-энкефалин, и, на первый взгляд, на морфин он совсем не похож. Но когда стали анализировать уже более тонко, оказалось, что в молекуле эндорфина есть четыре ключевых точки, которые входят в опиоидный рецептор. Оказывается, морфин имитирует именно эти четыре ключевые точки, то есть общая конфигурация морфина совсем не такая, как у эндорфинов, а принцип действия и попадания в опиоидные рецепторы происходит абсолютно таким же образом. По сути дела, опиумный мак совершил биохимический «подвиг»: это растение (и некоторые другие растения из семейства лютиковых) сумело подобрать непептидную отмычку к рецептору, который реагирует на пептиды.
Опиум и морфин известны человечеству испокон веков, потому что наряду с остальными сильнодействующими наркотиками — кокаином или марихуаной — остатки этих растений находят археологи в самых древних раскопах. Растения с наркотикоподобной активностью обнаруживаются и в Америке, и в Индии, и в Египте — во всех зонах, где регистрируются следы пребывания древних цивилизаций. Испокон веков знали, что опиум — подсушенный сок опиумного мака — обладает успокаивающим, слабоэйфорическим, снотворным действием. В этом качестве вещество и использовалось.
Наступил XIX век, и из опиума химики сумели выделить действующее начало и назвали эту молекулу морфином, полагая, видимо, что основной эффект будет снотворным, потому что Морфей — бог сна. Оказалось, что основные эффекты морфина идут в сторону, во-первых, анальгезии (обезболивания) и, во-вторых, эйфории, то есть влияния на центры положительных эмоций. Морфин тут же, еще в XIX веке, получил широчайшее использование в медицине, прежде всего в военно-полевой хирургии, в госпиталях, тогда, когда нужно было делать операции. Это уже XIX век, то есть изобретено огнестрельное оружие, идут серьезные войны — Война Севера и Юга в Соединенных Штатах или Франко-прусская война в Европе.
В середине XIX века морфин стал тотально использоваться для обезболивания. В этот момент вдруг оказалось, что любой человек, если ему вводить морфин, буквально за пару недель становится морфинозависимым, то есть наркоманом. Это было открытием для медицины того времени, потому что до этого момента считали, что наркомания возникает как некая слабость человека: человек стал наркоманом, потому что у него какие-то психологические проблемы, он слаб и так далее. В этот момент вдруг оказалось, что любого человека можно сделать наркоманом, если, например, две недели каждый день вводить ему морфин. Какие-то физиологические процессы происходят в нашем мозге, в нашей нервной системе, которые фатально ведут к возникновению привыкания и зависимости. С этого момента к наркомании стали относиться как к заболеванию и с этой точки зрения ее рассматривать, с ней работать.
В XX веке стали искать рецепторы к морфину, когда поняли, как работает эта система. Ясно, что должны быть синапсы, где работают и функционируют такие рецепторы. В итоге были найдены эти места связывания белковой молекулы, и их назвали опиоидные рецепторы. Мы знаем три основных класса опиоидных рецепторов: мю, дельта и каппа. Сначала были открыты мю-опиоидные рецепторы — можно сказать, что они главные. Мю — это как раз от слова «морфин», то есть отсюда взялось такое обозначение этих рецепторов. Еще через несколько лет открыли эндорфины, то есть пептидные медиаторы, которые действуют на эти рецепторы, чье влияние имитирует морфин.
Получается, что в нашем организме система эндорфинов работает в двух основных блоках, совершенно независимых: во-первых, в центрах болевого контроля, во-вторых, в центрах контроля положительных эмоций. Центры контроля проведения боли в основном расположены на входе в спинной мозг и на входе в головной мозг. Это те зоны, где спинной мозг входит в спинномозговые нервы, а в головной входит тройничный нерв, отвечающий за восприятие болевой чувствительности головы. Там есть специальные синапсы, которые контролируют вход болевых сигналов, и их реальная задача — это не пропускать слабые болевые сигналы. Там все время выделяется немного эндорфинов и энкефалинов, и они сдерживают слабые болевые импульсы. Это важно, потому что мы по жизни все время испытываем небольшие повреждения, а если бы все болевые сигналы передавались дальше, то у нас бы все время все болело. Боль как сенсорное явление возникает при повреждениях клеток и тканей, неважно каких: раздавили ее механически, термически обожгли или ударило током. Важно, что повреждается клетка, повреждается ее мембрана, появляются специальные вещества вроде гистамина, которые дальше запускают импульсы, импульсы бегут, и потом уже, на уровне коры больших полушарий, это воспринимается как боль. Чтобы заблокировать слабые болевые сигналы, работают эндорфины. Если бы не они, у нас все бы болело: ударил ногу о стол — уже больно, в кишечнике процессы пошли как-то не так — уже больно. Полезно блокировать слабые болевые сигналы, а пропускать только средние и сильные.
Если использовать морфин, то потенциал морфина как агониста опиоидных рецепторов настолько велик, что морфин способен заблокировать вообще любую боль — не только слабую, но и среднюю, и сильную, и даже суперболь. При этом система сделана так, что опиоидное торможение стоит над болевыми входами. Те же самые спинномозговые нервы приносят и кожную чувствительность, и температурную, но там нет синапсов с эндорфинами. Они есть только там, где идет передача боли. Поэтому использование морфина, казалось бы, прекрасный и адекватный способ: вы выключаете только болевые каналы, при этом человек продолжает тактильно ощущать свою руку — не так, как от новокаина, а вы вообще все блокируете.
Все бы хорошо, но синапсы, где работают эндорфины, оказались наиболее чувствительными к формированию привыкания и зависимости. Если вы их начинаете «тюкать» морфином, то эти синапсы в ответ начинают снижать свою активность, то есть морфин — это агонист опиоидных рецепторов. В тот момент, когда вы начинаете его использовать, система видит: слишком сильно пошел обезболивающий сигнал. Опиоидные рецепторы уходят, синтез эндогенных эндорфинов уменьшается. Для того чтобы блокировать боль, вам приходится повышать дозу (это называется привыкание), а в тот момент, когда вы решите отказаться от опиоида, вдруг оказывается, что уже теперь эта система вообще не работает: малейшие слабые болевые сигналы теперь беспрепятственно проходят, тело болит, и возникают страшные абстинентные синдромы, которые в случае морфина или его производного героина отягощены болевым синдромом.
В этом огромная опасность зависимости именно от опиоидов по сравнению с другими тяжелыми наркотиками. На абстинентном синдроме присутствуют очень мощные болевые ощущения, потому что, когда человек зависим от никотина, кокаина, алкоголя, мы можем говорить о развитии депрессии, галлюцинациях, но по крайней мере ничего не болит с такой интенсивностью. В случае морфино-героиновой зависимости возникает очень мощный болевой синдром, наркоманы описывают это ощущение так: тело жжет огнем, куски кожи вырываются и пр. Жуткий стресс, сердце бьется под 200 ударов в минуту, и человек может погибнуть от сердечно-сосудистой недостаточности. Это только система болевого контроля.
Эволюция так устроила, что еще и в центрах положительных эмоций существует эндорфиновое торможение. Там все сделано хитрее. В центре положительных эмоций генерируется радость, если мы что-то удачно сделали, но, чтобы мы не слишком радовались, над этими центрами стоит ГАМК-торможение, то есть существуют ГАМК-нейроны, которые не дают нам слишком радоваться. Биологически это понятно, потому что козленочек, который эйфорически бегает по лесу, долго не проживет, поэтому радость должна быть в разумных пределах.
Но чтобы ГАМК-нейроны не ввели нас в депрессию, над ними есть еще эндорфиновое торможение, поэтому, когда используется тот же самый морфин, помимо обезболивания, анальгезии, вторым эффектом является торможение тормозного блока над центрами положительных эмоций. Возникает эйфория, которая для наркоманов особенно привлекательна. Проблема опять же в том, что привыкание и зависимость возникают очень быстро и на синдроме отмены развивается черная депрессия — вообще никаких положительных эмоций, и это очень тяжелая ситуация.
Таким образом, получается, что эндорфиновая система и связанные с ней лекарственные препараты, такие как морфин и его производные, — это, с одной стороны, важнейшая система контроля боли, а с другой стороны, мишень для действия самых опасных наркотиков, потому что именно наркотики морфинового ряда легче всего формируют зависимость, привыкание, из этой зависимости выбраться тяжелее всего.
Эти наркотические свойства морфина были осознаны в XIX веке, и всю вторую половину XIX века химики искали, а что бы такое сделать с морфином, чтобы обезболивание осталось, а привыкание и зависимость не возникали. Ничего не зная о принципах работы синапсов, они вслепую модифицировали эту молекулу, и в какой-то момент показалось, что получилось. Получилась молекула, которая в 10 раз активнее морфина, можно использовать меньшую дозу. Ее назвали «героическое обезболивающее» (сокращенно — героин), а потом оказалось, что привыкание и зависимость возникают еще быстрее, и в настоящее время героин — это самый опасный наркотик. К сожалению, наша страна находится в очень сложном положении, потому что героиновый наркотрафик из Афганистана идет именно через территорию России и количество героинозависимых чрезвычайно велико, это действительно страшная проблема. Человеку, который попал в эту ситуацию, крайне тяжело выбраться из привыкания, из зависимости, вдобавок он совершенно отключается от окружающего мира, потому что специфика морфиногероинового кайфа состоит в том, что человек уже лежит где-то в углу, совершенно не взаимодействует с окружающим миром, дальше два-три часа удовольствия, потом он два-три часа приходит в себя, а потом начинается абстинентный синдром, и он готов ради новой дозы на все что угодно. Поэтому это тяжелейшая проблема, и, безусловно, морфин и героин относятся к наркотикам, которые даже один раз ни в коем случае нельзя пробовать, потому что даже при однократном использовании того же героина можно сломать синапсы в центрах положительных эмоций, в центрах болевого контроля, и это может оказаться фатальным.
А пептидные медиаторы могут быть цепочками из 5–15 аминокислот, то есть это гораздо более крупные молекулярные совокупности. Открыли эндорфины в конце 70-х годов. В этот момент осознали, что может быть такая штука, как пептидный медиатор. До этого момента были известны только пептидные гормоны (гормон роста или инсулин), а тут оказалось, что в головном мозге и вообще в центральной нервной системе работают такие молекулы.
Открытие эндорфинов произошло в результате долгих и упорных поисков того, а что же за медиаторы действуют на так называемые опиоидные рецепторы. К этому моменту в мозге были обнаружены опиоидные рецепторы, на которые действует морфин — основной компонент опиума. Раз морфин действует на мозг и вызывает обезболивание и эйфорию, наверное, есть что-то в мозге, похожее на морфин и являющееся эндогенным медиатором к этим рецепторам. Вот так были обнаружены эндорфины, которые неожиданно оказались очень непохожими на морфин, потому что морфин — это такая сложная, 3D-сконфигурированная молекула с кучей бензольных колец, а эндорфины — это цепочка, например, из пяти совершенно обычных аминокислот, которые есть в обычных белках. На первом месте стоит тирозин, потом два глицина, затем фенилаланин, а потом, скажем, метионин. Получается мет-энкефалин, и, на первый взгляд, на морфин он совсем не похож. Но когда стали анализировать уже более тонко, оказалось, что в молекуле эндорфина есть четыре ключевых точки, которые входят в опиоидный рецептор. Оказывается, морфин имитирует именно эти четыре ключевые точки, то есть общая конфигурация морфина совсем не такая, как у эндорфинов, а принцип действия и попадания в опиоидные рецепторы происходит абсолютно таким же образом. По сути дела, опиумный мак совершил биохимический «подвиг»: это растение (и некоторые другие растения из семейства лютиковых) сумело подобрать непептидную отмычку к рецептору, который реагирует на пептиды.
Опиум и морфин известны человечеству испокон веков, потому что наряду с остальными сильнодействующими наркотиками — кокаином или марихуаной — остатки этих растений находят археологи в самых древних раскопах. Растения с наркотикоподобной активностью обнаруживаются и в Америке, и в Индии, и в Египте — во всех зонах, где регистрируются следы пребывания древних цивилизаций. Испокон веков знали, что опиум — подсушенный сок опиумного мака — обладает успокаивающим, слабоэйфорическим, снотворным действием. В этом качестве вещество и использовалось.
Наступил XIX век, и из опиума химики сумели выделить действующее начало и назвали эту молекулу морфином, полагая, видимо, что основной эффект будет снотворным, потому что Морфей — бог сна. Оказалось, что основные эффекты морфина идут в сторону, во-первых, анальгезии (обезболивания) и, во-вторых, эйфории, то есть влияния на центры положительных эмоций. Морфин тут же, еще в XIX веке, получил широчайшее использование в медицине, прежде всего в военно-полевой хирургии, в госпиталях, тогда, когда нужно было делать операции. Это уже XIX век, то есть изобретено огнестрельное оружие, идут серьезные войны — Война Севера и Юга в Соединенных Штатах или Франко-прусская война в Европе.
В середине XIX века морфин стал тотально использоваться для обезболивания. В этот момент вдруг оказалось, что любой человек, если ему вводить морфин, буквально за пару недель становится морфинозависимым, то есть наркоманом. Это было открытием для медицины того времени, потому что до этого момента считали, что наркомания возникает как некая слабость человека: человек стал наркоманом, потому что у него какие-то психологические проблемы, он слаб и так далее. В этот момент вдруг оказалось, что любого человека можно сделать наркоманом, если, например, две недели каждый день вводить ему морфин. Какие-то физиологические процессы происходят в нашем мозге, в нашей нервной системе, которые фатально ведут к возникновению привыкания и зависимости. С этого момента к наркомании стали относиться как к заболеванию и с этой точки зрения ее рассматривать, с ней работать.
В XX веке стали искать рецепторы к морфину, когда поняли, как работает эта система. Ясно, что должны быть синапсы, где работают и функционируют такие рецепторы. В итоге были найдены эти места связывания белковой молекулы, и их назвали опиоидные рецепторы. Мы знаем три основных класса опиоидных рецепторов: мю, дельта и каппа. Сначала были открыты мю-опиоидные рецепторы — можно сказать, что они главные. Мю — это как раз от слова «морфин», то есть отсюда взялось такое обозначение этих рецепторов. Еще через несколько лет открыли эндорфины, то есть пептидные медиаторы, которые действуют на эти рецепторы, чье влияние имитирует морфин.
Получается, что в нашем организме система эндорфинов работает в двух основных блоках, совершенно независимых: во-первых, в центрах болевого контроля, во-вторых, в центрах контроля положительных эмоций. Центры контроля проведения боли в основном расположены на входе в спинной мозг и на входе в головной мозг. Это те зоны, где спинной мозг входит в спинномозговые нервы, а в головной входит тройничный нерв, отвечающий за восприятие болевой чувствительности головы. Там есть специальные синапсы, которые контролируют вход болевых сигналов, и их реальная задача — это не пропускать слабые болевые сигналы. Там все время выделяется немного эндорфинов и энкефалинов, и они сдерживают слабые болевые импульсы. Это важно, потому что мы по жизни все время испытываем небольшие повреждения, а если бы все болевые сигналы передавались дальше, то у нас бы все время все болело. Боль как сенсорное явление возникает при повреждениях клеток и тканей, неважно каких: раздавили ее механически, термически обожгли или ударило током. Важно, что повреждается клетка, повреждается ее мембрана, появляются специальные вещества вроде гистамина, которые дальше запускают импульсы, импульсы бегут, и потом уже, на уровне коры больших полушарий, это воспринимается как боль. Чтобы заблокировать слабые болевые сигналы, работают эндорфины. Если бы не они, у нас все бы болело: ударил ногу о стол — уже больно, в кишечнике процессы пошли как-то не так — уже больно. Полезно блокировать слабые болевые сигналы, а пропускать только средние и сильные.
Если использовать морфин, то потенциал морфина как агониста опиоидных рецепторов настолько велик, что морфин способен заблокировать вообще любую боль — не только слабую, но и среднюю, и сильную, и даже суперболь. При этом система сделана так, что опиоидное торможение стоит над болевыми входами. Те же самые спинномозговые нервы приносят и кожную чувствительность, и температурную, но там нет синапсов с эндорфинами. Они есть только там, где идет передача боли. Поэтому использование морфина, казалось бы, прекрасный и адекватный способ: вы выключаете только болевые каналы, при этом человек продолжает тактильно ощущать свою руку — не так, как от новокаина, а вы вообще все блокируете.
Все бы хорошо, но синапсы, где работают эндорфины, оказались наиболее чувствительными к формированию привыкания и зависимости. Если вы их начинаете «тюкать» морфином, то эти синапсы в ответ начинают снижать свою активность, то есть морфин — это агонист опиоидных рецепторов. В тот момент, когда вы начинаете его использовать, система видит: слишком сильно пошел обезболивающий сигнал. Опиоидные рецепторы уходят, синтез эндогенных эндорфинов уменьшается. Для того чтобы блокировать боль, вам приходится повышать дозу (это называется привыкание), а в тот момент, когда вы решите отказаться от опиоида, вдруг оказывается, что уже теперь эта система вообще не работает: малейшие слабые болевые сигналы теперь беспрепятственно проходят, тело болит, и возникают страшные абстинентные синдромы, которые в случае морфина или его производного героина отягощены болевым синдромом.
В этом огромная опасность зависимости именно от опиоидов по сравнению с другими тяжелыми наркотиками. На абстинентном синдроме присутствуют очень мощные болевые ощущения, потому что, когда человек зависим от никотина, кокаина, алкоголя, мы можем говорить о развитии депрессии, галлюцинациях, но по крайней мере ничего не болит с такой интенсивностью. В случае морфино-героиновой зависимости возникает очень мощный болевой синдром, наркоманы описывают это ощущение так: тело жжет огнем, куски кожи вырываются и пр. Жуткий стресс, сердце бьется под 200 ударов в минуту, и человек может погибнуть от сердечно-сосудистой недостаточности. Это только система болевого контроля.
Эволюция так устроила, что еще и в центрах положительных эмоций существует эндорфиновое торможение. Там все сделано хитрее. В центре положительных эмоций генерируется радость, если мы что-то удачно сделали, но, чтобы мы не слишком радовались, над этими центрами стоит ГАМК-торможение, то есть существуют ГАМК-нейроны, которые не дают нам слишком радоваться. Биологически это понятно, потому что козленочек, который эйфорически бегает по лесу, долго не проживет, поэтому радость должна быть в разумных пределах.
Но чтобы ГАМК-нейроны не ввели нас в депрессию, над ними есть еще эндорфиновое торможение, поэтому, когда используется тот же самый морфин, помимо обезболивания, анальгезии, вторым эффектом является торможение тормозного блока над центрами положительных эмоций. Возникает эйфория, которая для наркоманов особенно привлекательна. Проблема опять же в том, что привыкание и зависимость возникают очень быстро и на синдроме отмены развивается черная депрессия — вообще никаких положительных эмоций, и это очень тяжелая ситуация.
Таким образом, получается, что эндорфиновая система и связанные с ней лекарственные препараты, такие как морфин и его производные, — это, с одной стороны, важнейшая система контроля боли, а с другой стороны, мишень для действия самых опасных наркотиков, потому что именно наркотики морфинового ряда легче всего формируют зависимость, привыкание, из этой зависимости выбраться тяжелее всего.
Эти наркотические свойства морфина были осознаны в XIX веке, и всю вторую половину XIX века химики искали, а что бы такое сделать с морфином, чтобы обезболивание осталось, а привыкание и зависимость не возникали. Ничего не зная о принципах работы синапсов, они вслепую модифицировали эту молекулу, и в какой-то момент показалось, что получилось. Получилась молекула, которая в 10 раз активнее морфина, можно использовать меньшую дозу. Ее назвали «героическое обезболивающее» (сокращенно — героин), а потом оказалось, что привыкание и зависимость возникают еще быстрее, и в настоящее время героин — это самый опасный наркотик. К сожалению, наша страна находится в очень сложном положении, потому что героиновый наркотрафик из Афганистана идет именно через территорию России и количество героинозависимых чрезвычайно велико, это действительно страшная проблема. Человеку, который попал в эту ситуацию, крайне тяжело выбраться из привыкания, из зависимости, вдобавок он совершенно отключается от окружающего мира, потому что специфика морфиногероинового кайфа состоит в том, что человек уже лежит где-то в углу, совершенно не взаимодействует с окружающим миром, дальше два-три часа удовольствия, потом он два-три часа приходит в себя, а потом начинается абстинентный синдром, и он готов ради новой дозы на все что угодно. Поэтому это тяжелейшая проблема, и, безусловно, морфин и героин относятся к наркотикам, которые даже один раз ни в коем случае нельзя пробовать, потому что даже при однократном использовании того же героина можно сломать синапсы в центрах положительных эмоций, в центрах болевого контроля, и это может оказаться фатальным.
Вячеслав Дубынин
доктор
биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных
биологического факультета МГУ, специалист в области физиологии мозга
