ФИЛОГЕОГРАФИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗМЕНЧИВОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА

Б.А. Малярчук, М.В. Деренко

Институт биологических проблем Севера Дальневосточного отделения РАН, Магадан, Россия

На основании данных об изменчивости митохондриальной ДНК (мтДНК) в популяциях челове­ка рассмотрено современное состояние проблемы происхождения человека и формирования его этнорасовых групп. Основное внимание уделяется развитию филогеографического направления в митохондриальной геномике человека. На основании результатов филогеографического анали­за распределения групп мтДНК в современных популяциях человека приводятся примеры ре­конструкции древнейшей генетической истории населения Евразии и Америки.

С самого начала исследования изменчи­вости мтДНК у животных стали развиваться в русле направления популяционной и эво­люционной генетики, которое получило на­звание внутривидовой филогеографии (Avise et al., 1979, 1987). Это достаточно широкое направление исследует, в первую очередь, два аспекта изменчивости мтДНК: 1) степень и характер филогенетической дифференциации между вариантами (гаплотипами) мтДНК и 2) географическое распределение филогенетических групп (клад) мтДНК (Avise, 1989). Дж. Эвайзом и его коллегами (Avise et al., 1987) предложе­но несколько филогеографических катего­рий, в соответствии с которыми рассматри­вается географическое распределение митохондриальных групп и степень дивергенции мтДНК между группами и в пределах групп мтДНК. Филогеографический подход явля­ется составной частью популяционной и эволюционной биологии и служит мостом между филогенетической систематикой, ис­следующей макроэволюцию, и популяцион­ной генетикой, занимающейся проблемами микроэволюции. Молекулярная филогеография направлена, таким образом, на объеди­нение популяционного и эволюционного подходов в генетике, систематике и эколо­гии посредством изучения филогенетиче­ской истории отдельных генов или генных продуктов. Очевидно, что каждая ветвь в макроэволюционных филогенетических кон­струкциях не является чем-то единым и со­вершенно незыблемым, а, наоборот, сущест­венно субструктурирована и характеризует­ся собственной, очень динамичной и уни­кальной историей. Поэтому для понимания эволюции видов крайне важно совмещать эволюционный подход с популяционным и генеалогическим подходами.
В последние годы филогеографический подход широко и успешно используется в исследованиях изменчивости высокополи­морфных генетических систем человека -мтДНК и Y-хромосомы (рис. 1). 

мтДНК Y-хромосома

Рис. 1. Схема структурной организации митохондриального генома и Y-хромосомы человека.

Показана локализация генов на мтДНК (размер генома - 16569 пар нуклеотидов) и Y-хромосоме (размер - около 60 млн. пар нуклеотидов).

В русле филогеографического подхода развивается и молекулярная археология - направление ге­нетики, изучающее эволюционные взаимо­отношения между организмами на основа­нии анализа биомолекул исчезнувших видов животных и растений. Наиболее информа­тивна в этом отношении мтДНК, небольшой размер и высокая копийность которой по­зволяют получать препараты мтДНК и далее успешно их анализировать (Paabo, 1989). Конечно, возможность получения пригодно­го для анализа препарата ДНК в значитель­ной степени зависит от степени сохранности древних тканей и подобные исследования, как правило, не могут проводиться на популяционном уровне, тем не менее анализ ДНК даже отдельных особей позволяет по­лучать ценнейшую информацию об эволюции таксонов. Наиболее интенсивно накап­ливаются данные об изменчивости древней мтДНК у человека и его родственников в эволюционном древе Homo, например, неан­дертальцев (Serre et al., 2004)
Данные об изменчивости митохондриального генома в современных этнорасовых группах человека широко используются для реконструкции истории происхождения чело­века. Наследование мтДНК человека строго по материнской линии и без рекомбинаций обеспечивает преемственность между поколе­ниями и позволяет проводить генеалогиче­ский анализ популяционных данных. Полу­чаемая информация имеет непосредственное отношение к эволюции митохондриального генофонда женской половины человечества. Однако основанные на изменчивости мтДНК реконструкции глобальных процессов, слу­чившихся в истории Homo sapiens, очевидно, носят универсальный характер. Существующее неравновесие по сцепле­нию между мутациями в митохондриальном геноме позволяет рассматривать молекулу мтДНК как единый локус, представленный множеством аллелей - типов мтДНК, опре­деленные группы которых соответствуют группам сцепления между определенными мутациями. Эта особенность молекул мтДНК имеет важное значение для изучения молекулярной эволюции, поскольку благо­даря ассоциативности мутаций, разнообра­зие митохондриального генофонда хранит в себе множество их комбинаций, по которым можно проследить изменения молекул мтДНК во времени и классифицировать мо­лекулярные изменения в приложении к эво­люции популяций. 

Одной из важнейших проблем в происхо­ждении рас человека является вопрос о цен­трах их возникновения. Существующие гипо­тезы первичных очагов возникновения расо­вых различий разделяются на моноцентриче­ские и полицентрические в различных вари­антах. Подобное разделение во взглядах на расообразовательные процессы, существовав­шее и существующее среди антропологов, первое время имело место и среди генетиков, занимающихся анализом изменчивости мтДНК. В первых работах по исследованию изменчивости мтДНК в расовых группах че­ловека предлагались различные варианты происхождения человека. Так, основываясь на данных о распределении таких маркеров мтДНК, как Hpal-1 и Sacl-1, в трех расовых группах человека и у приматов, Денаро и др. (Denaro et al., 1981) и Миншу и др. (Minshu et al., 1988) предлагали вывод о восточноазиат-ском происхождении человека и о наиболь­шей древности монголоидной расы. Наиболее же обоснованными и популярными в 1980-е годы стали выводы Канн и др. (Cann et al., 1987) об африканском происхождении чело­века. Эта гипотеза получила название «африканской Евы». Использование филоге­нетического анализа данных о рестрикцион-ном полиморфизме мтДНК, а позже и данных об изменчивости нуклеотидных последова­тельностей гипервариабельного сегмента 1 (ГВС1) мтДНК позволило предположить, что анатомически современные люди произошли в Африке 100-200 тыс. лет назад, а затем ста­ли постепенно распространяться по планете, замещая архаические формы людей, по-видимому, без смешения с ними. Следует от­метить, что к настоящему времени гипотеза «африканской Евы» базируется уже на суще­ственно более надежной основе и получила широкое распространение не только среди генетиков. Использование полногеномного анализа изменчивости мтДНК у представите­лей трех рас человека (Ingman et al, 2000) позволило избежать ряд проблем, связанных, в первую очередь, с нестабильностью мута­ций в ГВС1 и доказать на основании распре­деления мутаций в кодирующих участках мтДНК, что наиболее древние линии мтДНК представлены в генофонде негроидов. Воз­раст общего предка людей, рассчитанный ис­ходя из значений дивергенции мтДНК, соста­вил 171500 ± 50000 лет. Более того, в гено­фонде африканцев имеются митохондриаль-ные линии, эволюционное развитие которых могло привести к наблюдаемому в настоящее время разнообразию мтДНК в неафриканских популяциях. Этот вывод полностью согласу­ется с полученными ранее данными, которые были основаны лишь на анализе изменчиво­сти ГВС1 мтДНК (Watson et al., 1987), но по­казали, тем не менее, что линии мтДНК, ха­рактеризующие генофонды популяций Евразии и Америки, ведут свое происхождение от одной из подгрупп (L3a) африканской группы L. Монофилетическое происхождение H. sa­piens, показанное в работе Канн и др. (Cann et al. , 1987), позволило авторам этого иссле­дования предположить, что азиатский Homo erectus был замещен (без смешения) появив­шимися из Африки более прогрессивными формами Homo sapiens. Аналогичная в сво­ем роде история, по-видимому, повторилась 50-40 тыс. лет назад в Европе. Археологиче­ские и палеоантропологические данные сви­детельствуют о том, что Европа была заселе­на анатомически современными формами Homo sapiens sapiens примерно 40 тыс. лет назад. Согласно двум существующим моде­лям происхождение европейцев было связа­но либо с преобразованиями в H. sapiens sapiens локальных популяций неандерталь­цев H. sapiens neanderthaliensis, либо с миг­рировавшими в Европу протокроманьонца-ми H. sapiens sapiens, которые населяли Пе­реднюю Азию уже 100-80 тыс. лет назад. Согласно археологическим данным в Европе и Передней Азии неандертальцы исчезли примерно 40 тыс. лет назад. Тем не менее неандертальцы были современниками H. sa­piens sapiens и поэтому вполне возможно, что процессы формирования населения Ев­ропы в период 50-40 тыс. лет назад могли сопровождаться смешением между двумя подвидами человека. Однако результаты анализа изменчивости мтДНК в европейских популяциях показали, что генофонд евро­пейцев не включает в свой состав какие-либо «аномальные» последовательности мтДНК, которые могли бы претендовать на право считаться неандертальскими. Можно полагать, что окончательно эта проблема была разрешена после осуществления секве-нирования гипервариабельных сегментов главной некодирующей области мтДНК у неандертальцев (уже более 20 индивидуу­мов) (Serre et al., 2004). Различия между нук-леотидными последовательностями мтДНК неандертальцев и современных людей оказа­лись настолько существенными, что они полностью сняли вопрос о смешении по ма­теринской линии между людьми и неандер­тальцами. Более того, база данных о разно­образии ГВС1 мтДНК человека уже сейчас представлена несколькими десятками тысяч последовательностей, но никто еще не сооб­щал о находке «неандертальского» типа мтДНК в генофонде людей. Правда, полу­ченные результаты не отвергают предполо­жение о том, что в предполагаемом смеше­нии могли участвовать мужские неандер­тальские линии ДНК.

Использование мтДНК в качестве моле­кулярного маркера было предложено в кон­це 1970-х гг. (Avise et al, 1979; Brown et al, 1979). Первоначально для выявления измен­чивости мтДНК в выборках человека ис­пользовался рестрикционный анализ с ис­пользованием всего нескольких ферментов рестрикции. Сравнительный анализ рестрик-ционных карт молекул мтДНК показал су­ществование достаточно строгих корреля­ций между этнорасовым происхождением индивидуумов и их типами мтДНК (митохондриальными гаплотипами или ми-тотипами). Это было отмечено уже в одной из первых работ (Denaro et al., 1981), когда использование лишь одного фермента рест­рикции Hpal позволило выявить маркеры трех рас человека: негроидов (Hpal-3, мута­ция в сайте 3592), монголоидов (Hpal-1, му­тация в сайте 12406) и европеоидов (Hpal-2, соответствует кембриджской последователь­ности мтДНК (Anderson et al., 1981)). Позже исследования рестрикционного полимор­физма целых молекул мтДНК стали прово­диться с использованием набора рестриктаз BamHl, Avail, Hpal, Haell, Mspl и Hincll (Johnson et al., 1983). Со временем этот под­ход (называемый сейчас низкоразрешающим рестрикционным картированием мтДНК) нашел применение в анализе более чем 3000 образцов мтДНК из более чем 60 популяций мира (обзор данных см. в работе: Wallace, 1995). В настоящее время низкоразрешаю­щее картирование мтДНК как метод уже практически не используется, хотя данные, полученные за годы исследований, находят применение и в современных работах. Ре­зультаты этих исследований подтвердили существование корреляций между поли­морфными вариантами мтДНК и происхож­дением популяций, а также позволили за­ключить, что примерно 35 % вариабельно­сти мтДНК в суммарной выборке приходит­ся на континентальную специфичность, для сравнения: аналогичная оценка для ядерной ДНК равна лишь 12 %. Использование метода ПДРФ мтДНК по­зволило также получить первые представле­ния о филогении мтДНК на глобальном (общечеловеческом) уровне. Оказалось, что структура филогенетических деревьев имеет выраженное веерообразное ветвление, ха­рактеризующееся единственным централь­ным типом мтДНК, объединяющим многих индивидуумов различного этнорасового происхождения, и его производными линия­ми, от которых также веером отходят произ­водные линии следующего порядка. Некото­рые из митохондриальных линий обладают специфичностью - расовой и популяционной. Существование единственного цен­трального типа мтДНК было воспринято двояко: с одной стороны, это являлось сви­детельством монофилетического происхож­дения рас человека на основе единственного предка, с другой - могло быть интерпрети­ровано в пользу мультирегиональной моде­ли, поскольку могло означать лишь сущест­вование единого архаического предка, от которого независимо произошли предки, давшие начало расовым группам человека. Отчасти этот спор был решен авторами ги­потезы «африканской Евы» (Cann et al., 1987), которые использовали высокоразре­шающий рестрикционный анализ мтДНК и концепцию молекулярных часов, отталкива­ясь от предположения, что время диверген­ции между человеком и шимпанзе оценива­ется в 6-8 млн лет. Полученный возраст об­щего предка H. sapiens sapiens составил при­мерно 200 тыс. лет, что указывало на моно-филетическое происхождение рас человека. Эта гипотеза подвергалась критике по раз­ным причинам, и в качестве одной из них указывалось, что время дивергенции между шимпанзе и человеком могло значительно превышать значение, которое использовали Канн с соавторами. Так, по результатам сравнительного анализа нуклеотидных по­следовательностей полных митохондриальных геномов животных, включая приматов и человека, время дивергенции между челове­ком и шимпанзе было оценено в 13,5 млн лет (Arnason et al., 1996), что означает, что «Ева» могла быть почти в два раза старше, чем предполагалось ранее.

В начале 1980-х гг. сформировался еще один подход для анализа изменчивости мтДНК - определение нуклеотидных последовательностей главной некодирующей об­ласти (Aquadro, Greenberg, 1983). Позже бы­ли охарактеризованы гипервариабельные сегменты мтДНК (ГВС1 и ГВС2) и показана высокая информативность этого подхода для исследования эволюционных и популя-ционных проблем. Наличие гипервариабель­ных позиций в ГВС1 и ГВС2 создало значи­тельные трудности для корректной оценки филогенетических взаимоотношений между типами мтДНК. Однако это явилось стиму­лом для разработки различных алгоритмов филогенетического анализа мтДНК, одним из которых является ставший популярным в последние годы метод объединения многих альтернативных топологий дендрограмм в единый граф, называемый филогенетиче­ской сетью (рис. 2).

Для увеличения чувствительности рестрикционного анализа мтДНК в начале 1990-х гг. был предложен подход, основанный на ам­плификации в полимеразной цепной реак­ции всего митохондриального генома в виде нескольких участков ДНК (обычно девяти), с последующим их рестрикционным анали­зом 12-14 ферментами рестрикции (Wallace, 1995). Этот подход позволяет анализировать более 20 % последовательности мтДНК и детектировать сотни полиморфных сайтов. Высокоразрешающий рестрикционный ана­лиз мтДНК позволил начать создание клас­сификации монофилетических групп типов мтДНК, называемых митохондриальными гаплогруппами или митогруппами. Гапло-группы мтДНК определяются по наличию одного или нескольких группоспецифических вариантов полиморфизма. Для увеличе­ния информативности этого подхода было предложено также использовать дополни­тельно анализ нуклеотидных последователь­ностей ГВС1 и ГВС2 (рис. 3) (Torroni et al., 1993). В этих исследованиях впервые было показано, что многим группам мтДНК, опре­деленным с помощью рестрикционного ана­лиза, соответствуют вполне конкретные нуклеотидные мотивы ГВС1, представленные сочетаниями, как правило, нескольких вари­антов полиморфизма. Именно использование комбинированно­го подхода для анализа изменчивости мтДНК человека, т. е. анализа, направленно­го на выявление группоспецифических му­таций как в кодирующих участках мтДНК, так и в главной некодирующей области, по­зволило классифицировать мтДНК в виде монофилетических групп и подгрупп и ре­конструировать последовательность эволю­ционных изменений мтДНК (Richards et al., 1998). В достаточно полном виде на сего­дняшний день уже классифицированы мито-хондриальные гаплотипы у населения За­падной и Восточной Евразии, Африки, Ав­стралии и Америки (Richards et al., 2000; Bandelt et al., 2003; Kong et al., 2003; Palanichamy et al., 2004; Macaulay et al., 2005; Thangaraj et al., 2005).

Надежность классификации зависит от количества имею­щейся в распоряжении информации об из­менчивости мтДНК и, естественно, в идеале необходима информация о нуклеотидных последовательностях полных митохондриальных геномов, относящихся к разным фи­логенетическим группам. За последние годы уже секвенировано более 2000 полных мито-хондриальных геномов индивидуумов раз­личного этнорасового происхождения. Ре­зультаты филогенетического анализа полу­ченных данных свидетельствуют о хорошем соответствии филогений мтДНК, реконст­руированных как на основе данных о пол­ных митохондриальных геномах, так и дан­ных комбинированного анализа мтДНК (ПДРФ + ГВС1). Исследования в области классификации изменчивости мтДНК изначально проводи­лись с использованием филогеографического подхода, поскольку для того, чтобы опре­делить происхождение и пути распростране­ния той или иной филогенетической группы мтДНК, необходим большой популяционный материал из различных регионов мира. Особенно ощутимый вклад филогеографический подход внес в исследования древних миграций, реконструированных на основе данных о полиморфизме мтДНК в современ­ных популяциях. Располагая филогеографическим материалом, можно определить по­пуляцию-источник, откуда происходило за­селение изучаемого региона. Такой подход называется анализом «поиска основате­ля» (founder analysis) (Richards et al., 2000). Использование этого подхода требует ана­лиза филогенетических сетей (медианных сетей (Bandelt et al., 1995)) типов ГВС1 мтДНК и ПДРФ-гаплотипов.

Рис. 2. Филогенетическая сеть митохондриальной группы  C, основанная на анализе нуклеотидных последовательностей ГВС1 мтДНК в популяциях Сибири(по данным работы: Derenko et al., 2003). 
На ветвях указаны нуклеотидные замены, в узлах показаны индивидуумы из различных сибирских популяций, характеризующиеся определенными типами мтДНК. Звез-дочкой отмечена предковая последовательность мтДНК. Для реконструкции использован метод медианных сетей(Bandelt et al., 1995). Для расчета эволюционного возраста линий мтДНК в пределах группыC использована ρ-статистика– генетическое расстояние между предковой и всеми производными последовательностями в пределах монофилетического кластера ДНК и скорость накопления мутаций, соответствующая 20180 годам для ρ= 1 (Forster et al., 1996).

Данные о группоспецифических вариантах полиморфизма кодирующих областей мтДНК позволяют достаточно надежно определить филогене­тическое положение последовательностей ГВС1, высокий уровень изменчивости кото­рых позволяет оценить возраст групп и под­групп мтДНК. Для определения степени раз­личий между типами мтДНК используется статистика р, оценивающая среднее мутаци­онное расстояние между предковым типом мтДНК и его производными типами, причем предковый тип мтДНК может быть и гипо­тетическим, т. е. не обнаруженным пока в популяционных исследованиях. Исходя из предположения о том, что формирование генофондов новых популяций связано с пе­реносом частей генетического разнообразия из популяций-основателей, и располагая ре­зультатами филогеографического анализа мтДНК, можно определить, откуда и когда происходили миграции, которые привели к формированию генофонда

Рис. 3. Схема комбинированного анализа поли­морфизма мтДНК, основанная на получении данных об изменчивости нуклеоидных после­довательностей ГВС1 и/или 2 и полиморфизме длины ресрикционных фрагментов мтДНК. На рисунке представлен фрагмент электрофореграммы нуклеотидной последовательности ГВС1 мтДНК человека, полученной с применением метода автома­тического секвенирования ДНК, и электрофореграмма рестрикционных фрагментов мтДНК в полиакриламидном геле. Указано появление/утрата рестрикционных сайтов, определяющих группы мтДНК (Hg) A, C,D и X, обнаруженные в генофондах коренного населения Сибири.

Использование филогеографического под­хода для исследования разнообразия мтДНК в африканских популяциях показало, что гено­фонд негроидов характеризуется высокой ге­терогенностью и представлен типами мтДНК, относящимися преимущественно к макрогруп­пе L (Salas et al., 2002). Принадлежность типов мтДНК к этой макрогруппе определяется на­личием основного ключевого варианта поли­морфизма +3592 Hpal. Установлено, что фило­генетические кластеры, включающие типы мтДНК, относящиеся к группам L0a, L1b, L2, L3a и L3b, характеризуются веерообразным типом ветвления, что свидетельствует о том, что разнообразие в пределах этих кластеров формировалось во время демографических экспансий, наиболее давние из которых про­изошли 60-80 тыс. лет назад. Между тем 13 % африканских линий мтДНК очень древ­ние, разнообразные и относятся к изолирован­ной группе L1i (Watson et al., 1997). Эволюци­онный возраст этой группы составляет 111 тыс. лет. Кроме этого, L1i-последовательности мтДНК наиболее близки к предковой последо­вательности мтДНК (центральному узлу в ме­дианной сети), на основе которой формирова­лось все разнообразие митохондриальных ли­ний, наблюдаемых у Homo sapiens. Структура ГВС1 мтДНК «митохондриальной Евы» пред­положительно имела вид 16129, 16148, 16187, 16189, 16223, 16230, 16278, 16311 и, возмож­но, 16320 (показаны нуклеотидные отличия от кембриджской последовательности мтДНК), а возраст «митохондриальной Евы», по данным одного из исследований (Watson et al., 1997), составляет 111-148 тыс. лет. Исследованием Чен и др. (Chen et al., 2000) установлено, что наиболее древними в составе L-типов мтДНК являются подгруппы L1a2a и L1b2b. По степе­ни дивергенции более древней является под­группа L1b2b (71-102 тыс. лет), а затем L1a2a (41-54 тыс. лет), однако последовательности мтДНК из подгруппы L1a2a наиболее близки по расположению к центральному узлу фило­гении африканских L-последовательностей мтДНК. Исключительная важность исследова­ния (Watson et al., 1997) состоит еще и в том, что в нем впервые было изучено происхожде­ние евразийских групп мтДНК.

Согласно со­временным представлениям филогения мтДНК человека выглядит следующим обра­зом (рис. 4). В работе Уотсон и др. (Watson et al., 1997) было показано, что все евразийские группы мтДНК, входящие в состав трех мак­рогрупп M, N и R, происходят из единствен­ной африканской митохондриальной группы L3a. Предковая последовательность ГВС1 мтДНК, т. е. евразийская прародительница, могла иметь вид 16223T, отличаясь лишь од­ной мутацией от кембриджской последова­тельности мтДНК. Предполагается, что фор­мирование разнообразия мтДНК в Евразии на основе этой предковой африканской последо­вательности мтДНК началось не позже 60 тыс. лет назад. Более сложное происхождение евра­зийских групп мтДНК следует из работы (Chen et al, 2000), в которой было высказано предположение о том, что наиболее вероят­ным предком азиатской макрогруппы M явля­ется африканская подгруппа L3a, а евразий­ских макрогрупп R и N - африканская под­группа L3d.

Спорным является происхождение мак­рогруппы M, которая распространена пре­имущественно в восточноазиатских популя­циях. Классификация мтДНК в пределах M еще не разработана окончательно, но уже известно, что в ее составе находятся группы C, D, E, G, Z, Q, M2-M11, M13a, M18, M21, M22, M25, M31, M32, M*, распространен­ные в различных популяциях Азии. У американских индейцев имеется только ограни­ченный набор M-групп, представленный группами C и D. Наиболее сложна филоге­ния гетерогенной группы (парагруппы) M*, представленной рядом групп мтДНК, рас­пространенных преимущественно в малоизу­ченных популяциях Юго-Восточной Азии и Индийского субконтинента (Metspalu et al., 2004; Macaulay et al., 2005; Thangaraj et al., 2005). Например, исследования последних лет показали, что у аборигенного населения Таиланда сохранились гаплогруппы M21 и M22, дивергенция которых от M-"корневой" последовательности мтДНК произошла 57-63 тыс. лет тому назад (Macaulay et al., 2005). 

Типы мтДНК, относящиеся к макрогруппе M, определяются по наличию сочетания рест-рикционных вариантов +10394 Ddel, +10397 Alul. Установлено, что в некоторых популя­циях Восточной Африки и Юго-Западной Азии распространены типы мтДНК, имею­щие указанное выше сочетание M-маркеров, но по структуре нуклеотидных последова­тельностей ГВС1 мтДНК они отличаются от восточноазиатских M-типов настолько, что время дивергенции между ними составляет не менее 50-60 тыс. лет. Это обстоятельство побудило исследовать возможность незави­симого появления M-специфической комби­нации в африканских мтДНК (Quintana-Murci et al., 1999). Исследование показало, что эта комбинация маркеров не является результатом гомоплазии в Азии и Африке, а свидетельствует скорее о региональной ди­вергенции предковых M-типов мтДНК. Ав­торы этого исследования предполагают, что наиболее вероятным представляется сцена­рий, согласно которому носители предковых M-типов мтДНК мигрировали в Евразию из Восточной Африки (Эфиопия) примерно 60 тыс. лет назад. Таким образом, существова­ние азиатской и африканской разновидно­стей M-типов мтДНК предполагает афри­канское происхождение макрогруппы M. Тем не менее этот вопрос остается спорным до сих пор, поскольку исследованиями по­лиморфизма Y-хромосомы было показано, что в древности могли быть миграции из Азии обратно в Африку. В таком случае можно предположить азиатское происхож­дение M-специфической комбинации марке­ров и перенос в древности M-типов из Азии в Африку, где они эволюционировали уже независимо. Однако в любом случае, незави­симо от того, где произошла M-специфическая комбинация маркеров, предок груп­пы M происходит все же из африканской группы L3.

Как видно из рисунка 4, следующий этап дивергенции L3-группы привел к появлению сначала макрогруппы N, а затем R. В распро­страненности групп и подгрупп типов мтДНК, относящихся к макрогруппе N, име­ются некоторые филогеографические законо­мерности. Известно, что группа A характерна для населения Северной Азии, а максималь­ных частот она достигает в популяциях эски­мосов и чукчей (Torroni et al., 1993). Носители этой группы были в числе первопоселенцев Америки, в популяциях которой частота груп­пы A также достигает высоких значений. Час­тота группы Y также высока в популяциях коренного населения Северо-Восточной Азии, Сахалина и островов Японии (у коряков, эве­нов, ительменов, айнов) (Деренко, Шилдс, 1997; Schurr et al., 1999), однако эта группа не проникла в Америку. Остальные группы из макрогруппы N имеют невысокую региональ­ную распространенность, а максимумы их частот зарегистрированы лишь в отдельных популяциях. Группа W очень редка и ее ареал ограничен Европой, Кавказом и Западной Азией. Частота группы W в региональных группах населения Европы обычно не превы­шает 3 % (Richards et al., 2000). Ареал и час­тотное распределение группы X практически аналогичны W, однако наличие типов мтДНК из группы X в популяциях американских ин­дейцев Северной Америки (таких, как оджиб­ве, нуу-чах-нулс, сиу, якима, навахо) и дока­зательство того обстоятельства, что Х-мтДНК появились в генофондах индейцев примерно 20-30 тыс. лет назад (Brown et al., 1998) - все это стимулировало поиск группы X в популя­циях Евразии, в результате которого установ­лено, что эта группа мтДНК входит в состав генофондов некоторых народов Южной Си­бири и Средней Азии, а максимальная частота Х-мтДНК (3,5 %) обнаружена у алтайцев (Derenko et al., 2001; Reidla et al., 2003).

В распределении остальных N-групп мтДНК, тоже редких в популяциях Евразии, наблюдаются следующие закономерности:

группы A и N9 (включая Y) распространены в Восточной Евразии - в популяциях Централь­ной Азии и Южной Сибири (Kivisild et al, 2002; Derenko et al, 2003); группа N1b имеет преиму­щественно южноевропейское распространение, в то время как для N1a характерен более широ­кий ареал: N1a-последовательности мтДНК присутствуют в генофондах алтайцев и хакасов (Derenko et al., 2003). Группа l обнаружена с низкими частотами (1,5-2 %) во многих популя­циях Европы, Западной Азии и даже Сибири, а максимальные ее частоты (выше 5 %) отмеча­ются в популяциях Средиземноморья (Richards et al., 2000; Derenko et al., 2003). Исследования популяций Индийского субконтинента показа­ли присутствие у населения этого региона авто­хтонных групп N1a и N5 (Palanichamy et al., 2004). У населения Океании обнаружены авто­хтонные группы O и S (lngman et al, 2000), у населения Малайзии - N21 и N22 (Macaulay et al, 2005). 

Происхождение следующей макрогруппы R связано с дальнейшей эволюцией N-последо-вательностей мтДНК (рис. 4). Отличительной особенностью всех R-последовательностей яв­ляется наличие варианта 16223C в ГВС1 и вари­анта +12705 Mbol в кодирующей области мтДНК (Macaulay et al, 1999). Разнообразие макрогруппы R чрезвычайно высоко. В ее со­ставе находятся группы B, P, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R21, R30, R31, U, HV и TJ, каждая из которых характеризуется собствен­ной субструктурой. Особенно актуальным яв­ляется создание классификации подгрупп в составе группы H, на долю которой приходит­ся до 50 % разнообразия мтДНК в популяциях Европы (Finnila et al, 2001; Achilli et al, 2004; Loogvali et al., 2004).

Наиболее высокие частоты R-групп (более 10 %) характерны для населения Ин­дийского субконтинента. В этом регионе обнаружено высокое разнообразие таких кластеров мтДНК - R5, R6, R7, R8, R30 и R31 (Metspalu et al., 2004; Palanichamy et al.,  2004) . В Восточной Азии наиболее распро­страненными являются группы R9, R10, R11 и R21 (Kong et al., 2003; Macaulay et al., 2005) . В популяциях Кавказа наиболее рас­пространена (до 4 %) группа R1 (Macaulay et al., 1999). В Европе частота R-групп крайне низка (не более 2 %). Интерес к подобным типам мтДНК обусловлен, прежде всего, их близостью к центральному узлу R, от кото­рого, собственно, происходят основные западноевразийские группы мтДНК. Из узла R происходят также две группы мтДНК, имеющие исключительно восточноазиатское распространение, это группы B и R9. 

Маркером группы B является делеция длиной 9 п. н. в участке некодирующей ДНК между генами COll и тРНК(Lys). Однако для этого участка характерна выраженная нестабильность, что проявляется в виде де-леционно-инсерционного полиморфизма. Ус­тановлено, что делеция размером 9 п.н. неза­висимо произошла в типах мтДНК, относя­щихся к различным группам мтДНК у нег­роидов и европеоидов. Азиатская группа B не характеризуется единственным нуклео-тидным мотивом в ГВС1 и представлена несколькими подгруппами - B2, B4, B5 (Bandelt et al., 2003). Группа B относится к числу генетических маркеров, информатив­ных для изучения древних миграционных процессов в Южной Пацифике, Азии и Аме­рике. Максимальная частота группы B на­блюдается в Юго-Восточной Азии и на ост­ровах Южной Пацифики, где в островных популяциях часто наблюдается фиксация этой группы (Hertzberg et al., 1989). Группа F распространена, как и группа B в азиатских популяциях, однако картина ее распределения более сложная. В последних исследованиях (Kong et al., 2003) установле­но, что группа F входит в состав кластера R9. Ранее считалось, что наиболее высокие частоты группы F (более 20 %) характерны для популяций Восточной и Юго-Восточной Азии (Torroni et al., 1994), однако исследова­ния сибирских популяций показали сущест­вование второго максимума частот (от 20 до 40 %) в таких популяциях, как хакасы и шорцы (Derenko et al., 2003). Кроме этого, в популяциях Центральной Азии и Южной Сибири распространена сестринская по от­ношению к F группа R9b (Kong et al., 2003). Это свидетельствует о возможности того, что в этом регионе Азии происходил один из этапов формирования группы F - по мень­шей мере, ее подгруппы F1. Между тем вы­сокая частота группы R9b у автохтонного населения Малайзии указывает на то, что разделение «сестринских» групп - F и R9b -произошло в Юго-Восточной Азии (Mcaulay et al., 2005). Отделение ветви R9b от R9-корня произошло примерно 53 тыс. лет назад (Macaulay et al., 2005).

Из древних представителей макрогруппы R, имеющих евразийское распространение, наиболее интересна группа U, характери­зующаяся разветвленной системой под­групп. Частота группы U одинаково высока (20-25 %) в популяциях Западной Евразии и Индии (Richards et al., 2000; Metspalu et al., 2004; Quintana-Murci et al., 2004). С более низкой частотой (до 10 %) она распростра­нена и в сибирских популяциях, в генофон­дах которых группа U является основным европеоидным компонентом (Derenko et al., 2003). Тем не менее анализ показывает, что группа U в популяциях различных регионов Евразии представлена различными подгруп­пами; характер их распределения достаточ­но сложен и поэтому для того чтобы понять, как происходила диверсификация мтДНК в пределах группы U, требуются дальнейшие филогеографические исследования. На дан­ный момент очень важными являются дан­ные о том, что у населения Индийского суб­континента группа U2 представлена систе­мой подгрупп U2i (U2a, U2b, U2c), родст­венной по отношению к европейской систе­ме подгрупп U2e (U2d и U2e) (Kivisild et al., 1999; Palanichamy et al., 2004). Время дивер­генции между U2i и U2e составляет 50-53 тыс. лет, что свидетельствует о том, что группа U2 была в числе немногих групп мтДНК, носители которых первыми заселя­ли Азию (Kivisild et al., 1999; Palanichamy et al., 2004). 

Филогеография других групп мтДНК пред­ставляется более простой. Ареалы групп H, V, J и T практически совпадают и включают популяции Европы, Западной Азии и Севе­ро-Восточной Африки (Richards et al., 2000). Из указанных групп лишь группа V имеет европейское происхождение (Torroni et al., 1998), а происхождение других групп, веро­ятнее всего, связано с древними популяция­ми Анатолии и Ближнего Востока. Группы H и J интересны в том плане, что они наряду с группой U представляют европеоидный компонент генофондов южносибирских и среднеазиатских народов. Предшественни­ком групп H и V является узел HV, от кото­рого произошли несколько подгрупп группы HV* (Macaulay et al., 1999). Исследования показали, что максимальные частоты HV* наблюдаются в популяциях Анатолии, Ближнего Востока и Кавказа (Tambets et al., 2000). В свою очередь, предшественником групп HV является узел pre-HV, от которого произошла одна из групп (pre-HV)1, наблю­даемая с наиболее высокими частотами (более 5 %) в популяциях Ближнего Востока и Египта (Macaulay et al., 1999; Richards et al., 2000). 

Результаты филогеографического анализа распределения групп мтДНК в популяциях мира показывают, что наиболее вероятным сценарием заселения Евразии из Африки является классическая «двухволновая» мо­дель, основанная первоначально на данных иммунобиохимического полиморфизма (Cavalli-Sforza, Feldman, 2003). Согласно этой модели предполагается, что обе волны миграций произошли в эпоху позднего плейстоцена (50-65 тыс. лет назад) и были направлены из Восточной Африки в Евразию. В соответствии с этим сценарием «южная» волна из Африки по побережью Индийского океана привнесла на Индийский субконти­нент и далее в Азию группы M и N (включая R). Об этом свидетельствуют следующие факты: 1) в популяциях Индии и Австралайзии наблюдается высокое разнообразие ре­гионально-специфических групп мтДНК в пределах макрогрупп M, N и R, 2) в восточ-ноазиатских популяциях широко распро­странены группы мтДНК, относящиеся ко всем трем макрогруппам - M, N и R. Сцена­рий «южной» волны был подтвержден не­давно исследованиями разнообразия мтДНК в популяциях аборигенного населения Юго-Восточной Азии («реликтовых» популяций Малайзии), которые показали, что заселение Азии произошло вследствие одной волны миграций из Африки вдоль южного побере­жья Азии, через Индию в направлении Австралайзии примерно 65 тыс. лет тому назад (Macaulay et al., 2005).

     Предполагается, что «северная» волна (которая, возможно, была одним из ранних ответвлений «южной» волны (Palanichamy et al., 2004; Macaulay et al., 2005)) была направлена из Восточной Африки в Анатолию и привнесла туда предковые варианты макрогрупп N и R. Среди R-типов мтДНК первой выделилась группа U, которая распро­странилась далее из Анатолии в Европу и Индию. Результаты филогеографического анализа позволяют предположить, что вме­сте с «северной» волной продвигались и предковые типы мтДНК из макрогруппы N, давшие начало в Анатолии и на Ближнем Востоке группам N1, N2 (включая W) и X. Эволюция групп HV и TJ, по-видимому, то­же связана с популяциями Анатолии и Ближнего Востока (Kivisild et al., 2000; Palanichamy et al., 2004). Современные дан­ные о географическом распределении групп мтДНК в популяциях мира позволяют счи­тать, что первоначальное заселение Цен­тральной Азии и прилегающих территорий Сибири сопровождалось взаимодействием популяций, представляющих обе волны - и «южную» и «северную». Высокое разнооб­разие некоторых групп мтДНК (например, C, D и G) в популяциях юга Сибири позво­ляет считать, что на этих территориях распо­лагался один из вторичных очагов диверси­фикации мтДНК. Оценки возраста этих групп мтДНК в Южной Сибири дали сле­дующие значения: 38400 ± 9900 лет для группы C, 37500 ± 6700 лет для группы D, 27600 ± 12400 лет для группы G2 (Derenko et al., 2003). Более того, присутствие у населе­ния Южной Сибири пяти групп мтДНК (A, B, C, D и X), описывающих все разнооб­разие митохондриального генофонда абори­генов Америки, позволяет считать, что тер­ритории Южной Сибири были эпицентром, откуда различные группы мтДНК начали свое распространение в Америку (рис. 5) (Derenko et al, 2001; 2003). 

Недавние исследования распределения вариантов высокополиморфной системы гена дистрофина (участок, длиной 8 т.п.н., фланкирующий экзон 44 гена Dys44 на Xp21) в популяциях человека подтвердили гипотезу о заселении Евразии из Африки двумя волнами, а также свидетельствуют о том, что заселение Америки стало естест­венным продолжением «северного» транс­азиатского миграционного пути (Labuda et al., 2001). Оказалось, что сразу несколько маркеров «северной» волны - семейства гаплотипов B001, B003 и B006 - объединяют популяции Европы, Северной Азии и Аме­рики, в то время как популяции Юго-Восточной Азии в большей степени сходны с популяциями Африки, Индонезии и Новой Гвинеи. Эти данные в совокупности с ре­зультатами филогеографического анализа распределения маркеров мтДНК позволяют предположить, что Северная Азия и Амери­ка заселялись популяциями смешанного происхождения, сформировавшимися в ре­зультате слияния двух миграционных волн -«южной» и «северной», произошедшего на юге Сибири.

     Результаты филогеографического анализа мтДНК в популяциях человека интересны и в отношении исследования проблемы расо­генеза. Антропологическая концепция расы была поставлена под сомнение еще в 1970-е гг., когда исследованиями изменчивости групп крови и белковых локусов было пока­зано, что 85 % генетического разнообразия у человека наблюдается в пределах популя­ций, а на различия между популяциями в пределах расы и на межрасовые различия приходится всего по 7,5 % (Левонтин, 1978). В недавних исследованиях установлено, что на различия между тремя континентальны­ми группами (негроидами, монголоидами и европеоидами) приходится 10,4 % изменчи­вости в случае полиморфизма STR-локусов яДНК, 13,2 % - при исследовании рестрик-ционного полиморфизма локусов яДНК, 17,4 % - при исследовании изменчивости alu-повторов яДНК и 23,5 % - при исследо­вании изменчивости главной некодирующей области мтДНК (Jorde et al., 2000). Таким образом, данные об изменчивости мтДНК указывают на довольно существенные меж­расовые различия. Между тем, если рас­смотреть результаты филогеографического распределения групп мтДНК, то ситуация окажется довольно интересной (таблица). Как видно, у европеоидов и монголоидов наблюдаются различные комбинации групп мтДНК, однако все они принадлежат к трем макрогруппам - R, N и M. Америнды харак­теризуются редуцированным набором групп мтДНК по отношению к монголоидам. Нег­роиды в генетическом отношении обособле­ны, поскольку их генофонд представлен преимущественно (до 100 %) группами мтДНК из макрогруппы L, которая дала на­чало евразийским макрогруппам. Учитывая порядок расположения макрогрупп и групп мтДНК в филогенетической сети (рис. 4), мож­но убедиться в том, что в генофондах европе­оидов и монголоидов присутствуют группы мтДНК, произошедшие от макрогрупп различ­ной древности - более молодые R-производные, более древние N- и M-производные. Это свидетельствует о том, что антропологи­ческие различия между европеоидами и мон­голоидами (т. е. расоспецифические комбина­ции групп мтДНК) начали формироваться уже после завершения этапа дифференциации мтДНК на макрогруппы, т. е. 60-80 тыс. лет назад. Таким образом, следует заключить, что в расогенезе евразийцев участвовали, как ми­нимум, три общих предка.

      Исследования изменчивости мтДНК уже к настоящему времени позволили существенно прояснить многие эпизоды происхождения человека и распространения его популяций на протяжении последних 100 тысячелетий. Тем не менее многое остается неясным и поэтому следует надеяться, что потенциал, заложен­ный в разнообразии митохондриального гено­ма человека, будет раскрыт полностью в ско­ром времени.

­

Литература

Деренко М.В., Шилдс Дж.Ф. Разнообразие нук-леотидных последовательностей митохондри-альной ДНК в трех группах коренного насе­ления Северной Азии // Молекуляр. биология. 1997. Т. 31. № 5. С. 784-789.

Левонтин Р. Генетические основы эволюции. М.:

Мир, 1978. 351 с.

Achilli A., Rengo C., Magri C. et al. The molecular dissection of mtDNA haplogroup H confirms that the Franco-Cantabrian glacial refuge was a major source for the European gene pool // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 75. № 5. P. 910-918.

Anderson S., Bankier A.T., Barrel B.G. et al. Se­quence and organization of the human mitochon­drial genome // Nature. 1981. V. 290. № 5806.

P. 457-465.

Aquadro C.F., Greenberg B.D. Human mitochondrial DNA variation and evolution: analysis of nucleo-tide sequences from seven individuals // Genetics. 1983. V. 103. № 2. P. 287-312.

Arnason U., Gullberg A., Janke A., Xu X. Pattern and timing of evolutionary divergences among homi-noids based on analyses of complete mtDNAs // J. Mol. Evol. 1996. V. 43. № 12. P. 650-661.

Avise J.C. Gene tree and organismal histories: a phylogenetic approach to population biology // Evolution. 1989. V. 43. P. 1192-1208.

Avise J.C., Arnold J., Ball R.M. et al. lntraspecific phylogeography: the mitochondrial DNA bridge between population genetics and systematics // Ann. Rev. Ecol. Syst. 1987. V. 18. P. 489-522.

Avise J.C., Giblin-Davidson G., Laerm J. et al. Mito-chondrial DNA clones and matriarchal phylogeny within and among geographic populations of the pocket gopher, Geomys pinetis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. V. 76. № 12. P. 6694-6698.

Bandelt H.-J., Forster P., Sykes B.C., Richards M.B.

Mitochondrial portraits of human populations using median networks // Genetics. 1995. V. 141. № 2. P. 743-753.

Bandelt H.-J., Herrnstadt C., Yao Y.-G. et al. ldentifi-cation of Native American founder mtDNAs through the analysis of complete mtDNA se­quences: some caveats // Ann. Hum. Genet. 2003. V. 67. Pt. 3. P. 512-524.

Brown W.M., George M. Jr., Wilson A.C. Rapid evo­lution of animal mitochondrial DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. V. 76. № 4. P. 1967-1971.

Cann R.L., Stoneking M., Wilson A.C. Mitochondrial DNA and human evolution // Nature. 1987. V. 325. № 1. P. 31-36.

Cavalli-Sforza L.L., Feldman M.W. The application of molecular genetic approaches to the study of hu­man evolution // Nat. Genet. 2003. V. 33 (Suppl.). P. 266-275.

Chen Y.-C., Olckers A., Schurr T.G. et al. mtDNA

variation in the South African Kung and Khwe -and their genetic relationships to other African populations // Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 66.

№ 4. P. 1362-1383. Denaro M., Blanc H., Johnson M.J. et al. Ethnic

variation in Hpal endonuclease cleavage patterns

of human mitochondrial DNA // Proc. Natl. Acad.

Sci. USA. 1981. V. 78. № 9. P. 5768-5772. Derenko M.V., Grzybowski T., Malyarchuk B.A. et al.

The presence of mitochondrial haplogroup X in

Altaians from South Siberia // Am. J. Hum.

Genet. 2001. V. 69. № 1. P. 237-241. Derenko M.V., Grzybowski T., Malyarchuk B.A. et al.

Diversity of mitochondrial DNA lineages in

South Siberia // Ann. Hum. Genet. 2003. V. 67.

Pt. 5. P. 391-411.

Finnila S., Lehtonen M.S., Majamaa K. Phyloge-netic network for European mtDNA // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 68. № 6. P. 1475-1484.

Forster P., Harding R., Torroni A., Bandelt H.J. Ori­gin and evolution of Native American mtDNA variation: a reappraisal // Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. № 4. P. 935-945.

Hertzberg M., Mickleson K.N.P., Serjeantson S.W. et al. An Asian-specific 9-bp deletion of mitochondrial DNA is frequently found in Polynesians // Am. J. Hum. Genet. 1989. V. 44. № 3. P. 504-510.

lngman M., Kaessmann H., Paabo S., Gyllensten U. Mitochondrial genome variation and the origin of

modern humans // Nature. 2000. V. 408. № 6813. P. 708-713.

Johnson M.J., Wallace D.C., Ferris S.D. et al. Radia­tion of human mitochondrial DNA types analyzed by restriction endonuclease cleavage patterns // J. Mol. Evol. 1983. V. 19. № 3/4. P. 255-271.

Jorde L.B., Watkins W.S., Bamshad M.J. et al. The

distribution of human genetic diversity: a com­parison of mitochondrial, autosomal, and Y-chromosome data // Am. J. Hum. Genet. 2000.

V. 66. № 3. P. 979-988.

Kivisild T., Bamshad M.J., Kaldma K. et al. Deep common ancestry of lndian and western-Eurasian mtDNA lineages // Curr. Biol. 1999. V. 9. № 11. P. 1331-1334.

Kivisild T., Papiha S.S., Rootsi S. et al. An lndian ancestry: a key for understanding human diver­sity in Europe and beyond // Archaeogenetics: DNA and the Population Prehistory of Europe / Eds C. Renfrew, K. Boyle. Cambridge: McDon­ald lnstitute for Archaeological Research, 2000.

P. 267-275.

Kivisild T., Tolk H.-V., Parik J. et al. The emerging limbs and twigs of the East Asian mtDNA tree // Mol. Biol. Evol. 2002. V. 19. № 10. P. 1737-1751.

Kong Q.-P., Yao Y.-G., Sun C. et al. Phylogeny of East Asian mitochondrial DNA lineages inferred from complete sequences // Am. J. Hum. Genet. 2003. V. 73. № 4. P. 671-676.

Labuda D., Zietkiewicz E., Yotova V. et al. Out of Africa expansion does not represent a random sampling of Sub-Saharan lineages // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69 (Suppl.). № 4. P. 180.

Loogvali E.-L., Roostalu U., Malyarchuk B.A. et al. Disuniting uniformity: a pied cladistic canvas of mtDNA haplogroup H in Eurasia // Mol. Biol. Evol. 2004. V. 21. № 11. P. 2012-2021.

Macaulay V., Hill C., Achilli A. et al. Single, rapid coastal settlement of Asia revealed by analysis of complete mitochondrial genomes // Science. 2005. V. 308. № 5. P. 1034-1036.

Macaulay V., Richards M., Hickey E. et al. The emerg­ing tree of West Eurasian mtDNAs: a synthesis of control-region sequences and RFLPs // Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 64. № 2. P. 232-249.

Metspalu M., Kivisild T., Metspalu E. et al. Most of the extant mtDNA boundaries in south and southwest Asia were likely shaped during the initial settlement of Eurasia by anatomically modern humans // BMC

Genet. 2004. V. 31. P. 26.

Minshu Y., Xinfang Q., Jinglum X. et al. Mitochon-drial DNA polymorphism in Chinese // Sci. Sinica (Ser. B). 1988. V. 31. № 7. P. 860-872.

Paabo S. Ancient DNA: Extraction, characterization, molecular cloning, and enzymatic amplification // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. № 6. P. 1939-1943.

Palanichamy M.G., Sun C., Agrawal S. et al. Phy-logeny of mitochondrial DNA macrohaplogroup N in lndia, based on complete sequencing: lmpli-cations for the peopling of South Asia // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 75. № 5. P. 966-978.

Quintana-Murci L., Chaix R., Wells R.S. et al. Where West meets East: the complex mtDNA landscape of the southwest and central Asian corridor // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. № 4. P. 827-845.

Quintana-Murci L., Semino O., Bandelt H.-J. et al. Genetic evidence for an early exit of Homo sapiens sapiens from Africa through eastern Af­rica // Nat. Genet. 1999. V. 23. № 4. P. 437-441.

Reidla M., Kivisild T., Metspalu E. et al. Origin and diffusion of mtDNA haplogroup X // Am. J. Hum. Genet. 2003. V. 73. № 5. P. 1178-1190.

Richards M.B., Macaulay V.A., Bandelt H.-J., Sykes B.C. Phylogeography of mitochondrial DNA in western Europe // Ann. Hum. Genet.

1998. V. 62. Pt. 3. P. 241-260.

Richards M., Macaulay V., Hickey E. et al. Tracing European founder lineages in the Near Eastern

mtDNA pool // Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 67.

№ 11. P. 1251-1276.

Salas A., Richards M., De la Fe T. et al. The making of the African mtDNA landscape // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 71. № . P. 1082-1111.

Schurr T.G., Sukernik R.l., Starikovskaya E.B., Wallace D.C. Mitochondrial DNA variation in Koryaks and ltel'men: Population replacement in the Okhotsk Sea - Bering Sea region during the Neolithic // Amer. J. Phys. Anthropol. 1999. V. 108. № 1. P. 1-39.

Serre D., Langaney A., Chech M. et al. No evidence of Neandertal mtDNA contribution to early mod­ern humans // PLoS Biol. 2004. V. 2. № 3.

P. 313-317.

Tambets K., Kivisild T., Metspalu E. et al. The topol­ogy of the maternal lineages of the Anatolian and Trans-Caucasus populations and the peopling of Europe: some preliminary considerations // Ar-chaeogenetics: DNA and the Population Prehis­tory of Europe / Eds C. Renfrew, K. Boyle. Cam­bridge: McDonald lnstitute for Archaeological

Research, 2000. P. 219-235. Thangaraj K., Chaubey G., Kivisild T. et al. Recon­structing the origin of Andaman lslanders // Sci­ence. 2005. V. 308. P. 996.

Torroni A., Bandelt H-J., D'Urbano L. et al. MtDNA analysis reveals a major Late Paleolithic popula­tion expansion from Southwestern to Northeastern Europe // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 62. № 5. P. 1137-1152.

Torroni A., Miller J.A., Moore L.G. et al. Mitochon-drial DNA analysis in Tibet. lmplication for the origin of the Tibetian population and its adapta­tion to high altitude // Amer. J. Phys. Anthropol.

1994. V. 55. № 4. P. 760-776.

Torroni A., Sukernik R.l., Schurr T.G. et al. Asian affinities and continental radiation of the four founding native American mtDNAs // Am. J. Hum. Genet. 1993. V. 53. № 3. P. 563-590.

Wallace D.C. Mitochondrial DNA variation in human evolution, degenerative disease and aging // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. № 2. P. 201-223.

Watson E., Forster P., Richards M., Bandelt H-J. Mitochondrial footprints of human expansions in Africa // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 61. № 4. P. 691-704.