Рис. 1. Использование метода «выученного предпочтения места» (conditioned place preference) для определения того, получает ли мышь удовольствие от общения с сородичами. Мышей, выросших в коллективе из 3–5 животных, поодиночке тестируют в двухкомнатном помещении с разным подстилочным материалом в двух отсеках. Это делается для определения исходных предпочтений каждой особи. Затем мышь живет сутки вместе со своими старыми товарищами на одном типе подстилки и еще сутки — в одиночку на другом типе подстилки. Таким образом, первый подстилочный материал должен у нее ассоциироваться с общением, второй — с одиночеством. Затем проводится повторное тестирование в двухкомнатном помещении. Если мышь достоверно больше времени (по сравнению с предварительным тестированием) проводит в том отсеке, где находится подстилка, ассоциирующаяся с общением, значит контакты с сородичами являются для нее положительным стимулом. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature
Биологи из Стэнфордского университета еще на шаг приблизились к расшифровке нейрологических механизмов, отвечающих за социальное поведение животных. Как выяснилось, для того, чтобы общение с сородичами воспринималось мышами как положительный стимул (подобно вкусной еде или сексу), необходима согласованная работа сразу двух сигнальных систем (окситоциновой и серотониновой) в одном из отделов мозга (прилежащем ядре). Окситоцин, вырабатывающийся при социальных контактах, усиливает действие серотонина на нейроны прилежащего ядра, что приводит к торможению их активности. Это, в свою очередь, заставляет мышь воспринимать контакты с другими мышами как цель, к которой нужно стремиться.
Система внутреннего подкрепления (она же система вознаграждения) — древняя нейронная сеть в мозге млекопитающих и других позвоночных, играющая ключевую роль в мотивации поведения, обучении на положительном и отрицательном опыте и формировании привычек, привязанностей и зависимостей (см.:В «системе вознаграждения» найдены нейроны, возбуждающиеся от хороших предчувствий, «Элементы», 10.02.2012; см. также ссылки внизу). Именно благодаря этой системе мы испытываем удовольствие от действий, важных для выживания и размножения, таких как секс, еда или питье.
Для общественных животных общение с сородичами является таким же жизненно важным компонентом поведения, как еда и секс. Поэтому логично предположить, что социальные контакты тоже должны доставлять удовольствие, и что для этого в «системе вознаграждения» должны существовать специальные механизмы. Правда, до сих пор неясно, насколько универсальными такие механизмы могут быть. Так, многие факты указывают на ключевую роль нейропептида окситоцина в регуляции социального и полового поведения у самых разных животных (вплоть до круглых червей, см.: Половое поведение и обучение у C. elegans регулируется пептидом, похожим на окситоцин, «Элементы», 31.10.2012). У моногамных полевок Microtus ochrogaster супружеская привязанность и верность зависят, помимо прочего, от количества окситоциновых рецепторов (OXTR) в прилежащем ядре (см. Nucleus accumbens) — одном из важнейших центров «системы вознаграждения». А вот у обычных мышей — животных весьма социальных, но не образующих постоянных семейных пар — уровень экспрессии генаOXTR в прилежащем ядре невысок. Значит ли это, что окситоциновая регуляция взаимоотношений между особями, столь важная для моногамных грызунов, не играет существенной роли в общественной жизни других млекопитающих?
Чтобы разобраться в этом, биологи из Стэнфордского университета провели серию изящных экспериментов на мышах. Ученые воспользовались методом «выученного предпочтения места» (conditioned place preference) чтобы выяснить, являются ли социальные контакты положительным стимулом для мышей. Методика показана на рис. 1. В опытах использовались только самцы, чтобы исключить сексуальные мотивы. Результаты получились вполне однозначные: все подопытные животные уверенно предпочитали стимул, ассоциирующийся с общением, стимулу, ассоциирующемуся с одиночеством. Иными словами, при выработке условных рефлексов у мышей контакт с сородичами можно использовать в качестве положительного подкрепления с тем же успехом, что и порцию вкусной еды. Попросту говоря, мышам нравится быть в обществе старых знакомцев и не нравится сидеть в одиночестве в просторной клетке.
Следующий вопрос, который поставили перед собой авторы, заключался в том, влияет ли окситоцин на удовольствие, получаемое мышами от социальных контактов. Ученые впрыснули половине подопытных животных в брюшную полость порцию вещества, блокирующего окситоциновые рецепторы (специальные тесты показали, что это вещество затем благополучно просочилось из брюшной полости в прилежащее ядро мозга), а другой половине (контролю) ввели физраствор. После этого проверили отношение мышей к социальным контактам, как в первом опыте. Оказалось, что отключение окситоциновых рецепторов (в отличие от введения физраствора) превращает контакт с сородичами из положительного стимула в безразличный. Следовательно, нормальная работа окситоциновой сигнальной системы необходима для того, чтобы общение доставляло удовольствие. При этом другие положительные стимулы, такие как кокаин (наркотик, резко повышающий концентрацию дофамина в прилежащем ядре), не перестали быть положительными для мышей с отключенными окситоциновыми рецепторами. Это указывает на то, что окситоцин нужен не для любых удовольствий, а именно для социально-ориентированных.
У моногамных полевок окситоцинэргические (вырабатывающие окситоцин) нейроны, расположенные в паравентрикулярном (см. Paraventricular nucleus) и супраоптическом (см. Supraoptic nucleus) ядрах гипоталамуса, посылают свои отростки (аксоны) в прилежащее ядро. Из окончаний этих аксонов туда и попадает окситоцин. Как ни странно, до сих пор никто не знал, существуют ли у самцов мышей в прилежащем ядре такие же окситоциновые «входы» из гипоталамуса. Авторам удалось показать, что у мышей они, во-первых, есть, во-вторых — что аксоны окситоциновых нейронов приходят в прилежащее ядро мышей только из паравентрикулярного, но не из супраоптического ядра гипоталамуса. Этот результат наводит на мысль, что, может быть, поступление окситоцина из супраоптического ядра в прилежащее — это и есть та уникальная особенность моногамных полевок, которая позволяет им привязываться на всю жизнь к одному партнеру.
Авторы не остановились на достигнутом и попытались выяснить детали работы окситоцина в прилежащем ядре мышей. Оказалось, что окситоцин сильно и надолго снижает активность основной массы нейронов прилежащего ядра — так называемых medium spiny neurons (MSN), ГАМК-эргических нейронов, несущих дофаминовые рецепторы D1 или D2 и посылающих тормозные сигналы в бледный шар и черную субстанцию. Самое интересное, что окситоцин гораздо сильнее тормозит активность нейронов MSN у мышей, выросших в коллективе, чем у тех, кто привык к одиночеству. Иными словами, для того, чтобы окситоцин оказывал «правильное» действие, обеспечивая положительный отклик на контакты с сородичами, животное должно своевременно приобрести социальный опыт. Чтобы получать удовольствие от общения, нужно смолоду больше общаться.
Дальнейшие эксперименты (очень сложные, связанные с избирательным отключением гена OXTRв отдельных группах нейронов при помощи рекомбиназы Cre и искусственных вирусов) показали, что окситоциновые рецепторы, необходимые для правильной реакции нейронов прилежащего ядра на окситоцин (и для получения удовольствия от общения), находятся не на самих нейронах MSN, а на аксонных окончаниях, приходящих в прилежащее ядро из другого отдела мозга, а именно из дорсального ядра шва.
Нейроны дорсального ядра шва — часть серотонинэргической системы мозга. Их аксоны, приходящие в прилежащее ядро, выделяют серотонин, который воспринимается нейронами MSN и подавляет их активность. Дополнительные эксперименты подтвердили, что окситоцин, воспринимаемый этими аксонными окончаниями, регулирует их работу, резко усиливая воздействие серотонина на нейроны прилежащего ядра. Если отключить серотониновые рецепторы в прилежащем ядре, общение не принесет мышам радости, и никакой окситоцин тут уже не поможет. Для нормальной положительной реакции на социальные контакты нужны оба нейротрансмиттера: и окситоцин, и серотонин. В этом и состоит главный вывод работы: для того чтобы мышь получала удовольствие от контактов с сородичами, необходима слаженная работа серотониновой и окситоциновой сигнальных систем. Впрочем, нельзя забывать и про дофамин — важнейший нейротрансмиттер системы вознаграждения, который поступает в прилежащее ядро от нейронов вентральной области покрышки (см. Ventral tegmental area) и воспринимается нейронами MSN при помощи рецепторов D1 и D2. Упрощенно говоря, активность MSN управляется прежде всего дофамином, но эффекты дофамина модулируются серотонином, влияние которого, в свою очередь, регулируется окситоцином.
Таким образом, авторы сделали еще один важный шаг к расшифровке нейрологических механизмов социального поведения. Полученные результаты могут иметь и практическое значение, поскольку известно, что у людей нарушения социально-ориентированных функций мозга (например, различные формы аутизма) могут быть связаны со сбоями в работе окситоциновой и серотониновой систем.
Источник: Gül Dölen, Ayeh Darvishzadeh, Kee Wui Huang & Robert C. Malenka. Social reward requires coordinated activity of nucleus accumbens oxytocin and serotonin // Nature. 2013. V. 501. P. 179–184
http://elementy.ru/news/432081
