источник: Salk Institute
зеленым цветом обозначены нейроны с активизированным геном L1
Генетики нашли первопричину многочисленных генетических нарушей, в результате которых развиваются слабоумие, заболевания аутического спектра и шизофрения.
Генетики изучили взаимосвязь между активностью «прыгающих генов» (мобильные генетические элементы – МГЭ, транспосоны) и мутацией, которая вызывает синдром Ретта -- внезапную прогрессирующую деградацию головного мозга у детей. Слишком специфичное исследование (по сути – генетические «поломки» у пациентов с синдромом Ретта) на самом деле затрагивает сложные молекулярные перестройки, общие и для шизофрении, и для заболеваний аутического спектра.
Попрыгунчики
Большая часть человеческого генома состоит из «сомнительной» ДНК. Некоторые участки вовсе нефункциональны, а другие хоть и не кодируют белки, но управляют изменениями внутри генома. Например, встраиваются в гены и блокируют или активируют их. Также «прыгающие» гены могут «откусывать» кусочки нуклеотидных последовательностей и перетаскивать их в другие участки хромосомы. Считается, что в целом сами по себе «прыгающие» гены не вредят организму, но иногда провоцируют болезнетворные мутации.
Наиболее распространенный и самый загадочный класс «прыгающих» генов – LINE-1 или L-1(Long interspersed nuclear element -1). Эти «попрыгунчики» слишком уж агрессивны и непоседливы – то и дело перескакивают с одного гена в другой, утаскивая вместе с собой последовательности нуклеотидов. LINE-1 составляют 17% человеческого генома, но лишь немногие из них более или менее активны, остальные – дремлют. Ученые полагают, что LINE-1 – это генетический атавизм, остатки нашего эволюционного прошлого. Правда, некоторые такие гены участвуют в процессах развития эмбриона и репарации ДНК, чем частично оправдывают свое масштабное присутствие в геноме современного человека.
«Захламленный» мозг
В 2005 году Фред Гаж (Fred H.Gage) из Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies) и Элиссон Муотри (Alisson R. Muotri) из Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California San Diego) обнаружили активные транспосоны в клетках-предшественницах нейронов. Учитывая, что LINE-1 в соматических клетках слишком мало, ученые предположили, что «генетическое замусоривание» мозга обеспечивает уникальную индивидуальность управляющего органа и способствует появлению клеток, непохожих друг на друга (обонятельные, двигательные, зрительные и многие другие нейроны). То есть, умственные способности и неспособности, склонности к определенному виду деятельности, особенности восприятия внешних раздражителей и болезни каждого индивида зависят от работы генетического мусора в период эмбрионального развития.
Затем ученые обнаружили, что регуляторы генетической стабильности (SOX2 и TCF/LEF) работают как активатор (SOX2) и подавитель (супрессор (TCF/LEF)) «прыгающего» гена LINE-1. Еще одно исследование показало, что ген MeCP2, мутации которого спорадически разрушают мозг внешне здоровых детей (синдром Ретта), имеет загадочную связь с активностью «прыгающего» гена.
Взаимосвязь LINE-1 и MeCP2 подогрела интерес ученых к LINE-1, который «захламляет» мозг. Фред Гаж и Элиссон Муотри решили проверить, зависит ли умственная отсталость, шизофрения и заболевания аутического спектра от активности непоседливых генов.
Допрыгались до слабоумия
Ученые провели молекулярный анализ мозга нормальных мышей и животных, в геноме которых заблокирован ген MeCP2. Оказалось, что в мозге животных с мутацией слабоумия активных «прыгающих» генов много больше, чем в нервной ткани здоровых особей. В некоторых участках мозга (кора, гиппокамп, обонятельные луковицы) количество нейронов с гиперактивированным LINE-1 превышало здоровую норму в пять-шесть раз. Соматические клетки тоже проявляли генетические признаки слабоумия (гиперактивация LINE-1), но слишком незаметно, чтобы выявить их с первого взгляда.
В следующем эксперименте (in vitro) ученые вырастили предшественников нейронов из клеток кожи пациентов с синдромом Ретта. Оказалось, что в нейронах, приговоренных к смерти, уровень активизированных LINE-1 значительно превышал здоровую норму. Полученные результаты соответствовали данным посмертного генетического анализа клеток мозга пациентов с синдромом Ретта.
«Без полноценного белка Mecp2, который подавляет транскрипцию некоторых участков ДНК, LINE-1 активизируются и нарушают генетическую стабильность», -- пишут исследователи в заключении статьи L1 retrotransposition in neurons is modulated by MeCP2, опубликованной в журнале Nature.
Исследователи отмечают, что результаты исследования, в котором показана связь ментальной дисфункции с генетической стабильностью, заставляют задуматься о вероятных причинах не одной сотни нейродегенеративных заболеваний. Ведь генетически нестабильные нейроны быстро мутируют и погибают, и это происходит не только в нервной ткани пациентов с синдромом Ретта, но и у людей с заболеваниями аутического спектра и шизофренией. А последствия гибели нейронов слишком сильно зависят от того, в каком участке головного мозга происходит массовая гибель клеток.
