Муцины (от лат. mucus —
слизь), или мукопротеины — семейство высокомолекулярных гликопротеинов,
содержащих кислые полисахариды. Это семейство очень гетерогенно:
молекулярный вес его представителей варьирует в пределах от 0,2
до 10 миллионов дальтон [1].
В своей структуре муцины содержат тандемные повторы из таких
аминокислот, как пролин, треонин и серин; именно по двум последним идет
гликозилирование [2].
У человека выделяют до 21 вида мукопротеинов, обозначаемых как MUC1,
MUC2 и так далее (табл. 1), которые по месту своего расположения в слизи
делятся на мембранные и секретируемые формы (рис. 1) [3].
 Рисунок 1. Секретируемые и мембранные формы муцинов в защитном барьере эпителия. а —
Секретируемые муцины формируют поверхностный защитный гель над
эпителиальными клетками. MUC2 — самый распространенный муцин слизистой
оболочки желудочно-кишечного тракта. б — Трансмембранные муцины экспонируются на поверхности клеток эпителия, где они представляют собой часть гликокаликса.
Участки с тандемными повторами аминокислот на N-конце жестко закреплены
над гликокаликсом, и при их отрыве у MUC1 и MUC4 открываются
субъединицы муцинов, способные передать в клетку стрессовый сигнал. Рисунок из [2].
Таблица 1. Классификация муцинов и их примерная локализация в организме. Таблица составлена по данным [3].
| Мембранно-связанные муцины: | Секретируемые муцины: |
| MUC1 — желудок, грудная клетка,
желчный пузырь, шейка матки, поджелудочная железа, дыхательные пути,
двенадцатиперстная кишка, толстая кишка, почки, глаза, B-клетки,
T-клетки, дендритные клетки, эпителий среднего уха | MUC2 — тонкая и толстая кишки, дыхательные пути, глаза, эпителий среднего уха |
| MUC3A/В — тонкая и толстая кишки, желчный пузырь, эпителий среднего уха | MUC5B — дыхательные пути, слюнные железы, шейка матки, желчный пузырь, семенная жидкость, эпителий среднего уха |
| MUC4 — дыхательные пути, желудок, толстая кишка, шейка матки, глаза, эпителий среднего уха | MUC5AC — дыхательные пути, желудок, шейка матки, глаза, эпителий среднего уха |
| MUC12 — желудок, тонкая и толстая кишки, поджелудочная железа, легкие, почки, простата, матка | MUC6 —
желудок, двенадцатиперстная кишка, желчный пузырь, поджелудочная
железа, семенная жидкость, шейка матки, эпителий среднего уха |
| MUC13 — желудок, тонкая и толстая кишки (включая аппендикс), трахея, почки, эпителий среднего уха | MUC7 — слюнные железы, дыхательные пути, эпителий среднего уха |
| MUC16 — перитонеальный мезотелий, репродуктивные пути, дыхательные пути, глаза, эпителий среднего уха | MUC19 — сублингвальные и субмандибулярные слюнные железы, дыхательные пути, глаза, эпителий среднего уха |
| MUC17 — тонкая и толстая кишки, желудок, эпителий среднего уха | MUC20 —
почки, плацента, толстая кишка, легкие, простата, печень, эпителий
среднего уха (в некоторых источниках этот муцин относят
к мембранно-связанным [1]) |
В слизистой оболочке муцины выполняют важную защитную функцию. Они
помогают организму очищаться от ненужных субстанций, держать дистанцию
от патогенных организмов и даже регулировать поведение микробиоты.
В кишечнике, например, мукопротеины участвуют в диалоге между бактериями
и эпителиальными клетками слизистой. Микробиота через эпителиальные
клетки влияет на продукцию муцинов (рис. 2), а те, в свою очередь, могут
участвовать в передаче воспалительных сигналов [4, 5]. К гликанам муцинов прикрепляются бактериофаги, которые тоже вносят свою лепту в регуляцию численности бактерий [6].
Углеводные цепи мукопротеинов прекрасно связывают воду, образуя плотный
слой и удерживая таким образом антимикробные белки от смывания
в просвет кишечника [7].
Конечно, в слизистой желудочно-кишечного тракта (и не только его)
мукопротеины не являются основным защитным механизмом. Помимо муцинов
в защите участвуют антимикробные пептиды, секретируемые антитела,
гликокаликс и другие структуры.
 Рисунок 2. Влияние микробиоты на секрецию слизи. Бактерии — комменсалы толстой кишки в ходе катаболизма неперевариваемых в тонкой кишке углеводов образуют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA, short-chain fatty acids), такие как ацетат, пропионат и бутират, которые повышают продукцию муцинов и защитную функцию эпителия. Рисунок из [5].
При длительном стрессовом воздействии на клетку возможна ее раковая
трансформация. Под действием стресса клетка может потерять полярность,
в результате чего ее апикальные трансмембранные молекулы, среди которых
присутствуют и муцины, начнут экспонироваться на базолатеральных
поверхностях. В этих местах муцины — нежелательные гости, так как
их неспецифическое связывание с другими молекулами и рецепторами может
привести к нарушению межклеточных и базальных контактов. MUC4, например,
содержит EGF-подобный домен, способный связываться с тирозинкиназным рецептором соседней клетки и приводить к нарушению плотных контактов [2]. Лишенная связи с окружением, деполяризованная клетка имеет все шансы превратиться в раковую, если уже не является ею.
 Рисунок 3. Структура мукопротеина MUC1. СТ — цитоплазматический домен, ТМ — трансмембранный домен. Рисунок из [12].
В диагностике некоторых видов злокачественных опухолей изучают
профиль производимых клетками муцинов. Дело в том, что экспрессия генов
разных типов мукопротеинов во время развития организма имеет
специфические пространственно- временные рамки. Однако при
онкологических заболеваниях часто наблюдают нерегулируемую экспрессию
некоторых из этих генов. Например, MUC1 (рис. 3) в определенном
количестве является маркером рака мочевого пузыря [8].
При патологии концентрация MUC1 значительно увеличивается, изменяется
и структура мукопротеина. Путем воздействия на клеточный метаболизм
через тирозинкиназные и другие рецепторы MUC1 усиливает продукцию
факторов клеточного роста [8].
Однако оценка сывороточного уровня MUC1 — не слишком чувствительный,
хотя и высокоспецифичный метод диагностики рака мочевого пузыря, для
скрининга не подходящий, но для слежения за прогрессией пригодный.
Установлено также, что благоприятный исход заболевания связан
с гиперпродукцией рецептора к эпидермальному фактору роста HER3 на фоне повышенного содержания MUC1. Только с помощью совокупного анализа этих маркеров можно строить какие-то прогнозы [9].
Дальнейшие исследования, связанные с этим муцином, будут посвящены
изучению влияния взаимодействий MUC1 с различными факторами
и рецепторами на течение болезни. Кроме того, уже идентифицирован генный
локус, ответственный за синтез молекулы MUC1. Этот локус рассматривают
в качестве возможной мишени для проведения генной терапии в целях
уменьшения риска развития первичной опухоли и ее метастазирования*.
Другое исследование выявило, что аномальная экспрессия гена,
кодирующего MUC4, является маркером рака поджелудочной железы. Ген этого
муцина заметно экспрессировался именно в раковых клетках,
но не в тканях нормальной или даже воспаленной железы (при хроническом
панкреатите). В качестве основного диагностического метода ученые
использовали ПЦР с обратной транскрипцией.
Этим же способом они оценили и уровень синтеза мРНК MUC4 в моноцитарной
фракции периферической крови пациентов: ведь именно по крови в случае
успеха было бы легче всего проводить скрининг в клиниках. Такой анализ
оказался достоверным способом выявления панкреатической аденокарциномы
на ранних стадиях. У здоровых людей и при опухолях других органов
экспрессию гена MUC4 не фиксировали [11].
Открытие того факта, что трансмембранные муцины ассоциированы
с клеточной трансформацией и могут способствовать развитию опухоли,
положило начало новому направлению в изучении противораковых агентов —
пока в доклинических исследованиях.
Увеличение продукции муцинов можно наблюдать при самых разных
болезнях, затрагивающих слизистые. Однако в некоторых случаях профиль
экспрессии генов разных муцинов, возможно, удастся связать с конкретной
патологией. Да и среди многочисленных структурных трансформаций муцинов,
характерных для рака, можно выделить те, которые станут наиболее
специфичными маркерами для рутинного выявления той или иной опухоли.
Литература
- Behera S.K., Praharaj A.B., Dehury B., Negi S. (2015). Exploring the role and diversity of mucins in health and disease with special insight into non-communicable diseases. Glycoconj. J. 32, 575-613;
- Kufe D.W. (2009). Mucins in cancer: function, prognosis and therapy. Nat. Rev. Cancer. 9, 874-885;
- Linden S.K., Sutton P., Karlsson N.G., Korolik V., McGuckin M.A. (2008). Mucins in the mucosal barrier to infection. Mucosal Immunol. 1, 183-197;
- Shan M., Gentile M., Yeiser J.R., Walland A.C., Bornstein V.U., Chen K. et al. (2013). Mucus enhances gut homeostasis and oral tolerance by delivering immunoregulatory signals. Science. 342, 447-453;
- Kamada N., Seo S.U., Chen G.Y., Núñez G. (2013). Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 13, 321-335;
- биомолекула: «Дружественные обитатели слизи: фаги как компонент иммунитета»;
- Birchenough G.M., Johansson M.E., Gustafsson J.K., Bergström J.H., Hansson G.C. (2015). New developments in goblet cell mucus secretion and function. Mucosal Immunol. 8, 712-719;
- Ahmad S., Lam T.B., N’Dow J. (2015). Significance of MUC1 in bladder cancer. BJU Int. 115, 161-162;
- Nielsen T.O., Borre M., Nexo E., Sorensen B.S. (2014). Co-expression of HER3 and MUC1 is associated with a favourable prognosis in patients with bladder cancer. BJU Int. 115, 163-165;
- биомолекула: «Генная терапия против рака»;
- Andrianifahanana M., Moniaux N., Schmied B.M., Ringel J., Friess H., Hollingsworth M.A. et al. (2011). Mucin (MUC) gene expression in human pancreatic adenocarcinoma and chronic pancreatitis: a potential role of MUC4 as a tumor marker of diagnostic significance. Clin. Cancer Res. 7, 4033-4040;
- Brayman M., Thathiah A., Carson D.D. (2004). MUC1: A multifunctional cell surface component of reproductive tissue epithelia. Reprod. Biol. Endocrinol. 2, 4.
|
