Смертельный диагноз?
Во все времена врачей интересовали два главных вопроса: почему
возникает болезнь и как ее лечить. В случае онкологических заболеваний
дело обстоит гораздо сложнее. Известно более 20 разновидностей рака
(по локализации), причем почти половина случаев не поддается современным
методам лечения. И борьба с этой болезнью напоминает блуждание в темном
лабиринте со множеством дверей, за каждой из которых — новый враг,
против которого еще не найдена спасительная панацея. Уже были
предприняты многочисленные попытки найти общую теорию развития
онкологических заболеваний. Но в настоящее время арсенал оружия врачей
достаточно скуден: классическая хирургия, загадочная химиотерапия
да надежда на новые «прорывы» в области иммунной и клеточной терапии [1–3]. Одним из наиболее популярных методов остается лечение химиотерапевтическими препаратами.
Что такое химиотерапия?
 Рисунок 1. Микрофотография метастаза в поджелудочной железе. Сосуды (красного цвета) не проникают к очагу воспаления — раковым клеткам (окрашены синим цветом). Введенный в печень химиотерапевтический агент доксорубицин (зеленый цвет) нормально внедряется в здоровую ткань, но не способен пройти внутрь метастаза. Рисунок с сайта zhkt.guru.
В научных журналах регулярно появляются новые сообщения об успешном
применении химиотерапевтических средств. По какому принципу они
работают? Больному вводится ядовитый препарат, который губительно
действует абсолютно на все клетки организма. Однако усиленное
кровоснабжение раковых клеток, а также их повышенные потребности
в питательных веществах способствуют тому, что именно опухоль поглощает
бóльшую часть яда. Патологический процесс разрастания очага заболевания
приостанавливается. Конечно, нормальные клетки организма тоже страдают
от яда, но частью из них можно пожертвовать. Поэтому важно подбирать
такие дозы химического агента, которые смогут «отравить» опухоль
и не погубить при этом большое количество здоровых тканей.
Излечимо — неизлечимо?
Но метод химиотерапии действует не всегда. И это может означать практически безнадежный случай. Один из них — аденокарцинома поджелудочной железы [4, 5].
Таково научное название злокачественной опухоли, которая развивается
в железистом эпителии. Рак поджелудочной железы занимает шестое место
в мире по распространенности среди всех онкозаболеваний. Средняя
продолжительность жизни больных после постановки диагноза — 6 месяцев.
Причина в том, что к моменту обнаружения заболевания опухоль успевает
не только значительно повредить железу, но и запустить метастазы
в другие органы. Сегодня эта «неизлечимая» болезнь и механизмы
ее развития являются объектом пристального медицинского наблюдения.
Почему карцинома не лечится химией?
Еще в 2012 году исследователи из Кембриджского института благотворительной организации Cancer Research UK (Cancer Research UK Cambridge Institute) [6]
установили, что панкреатическая опухоль опасна из-за своей способности
образовывать защитную капсулу, которая ограничивает количество
кровеносных сосудов (рис. 1). Этот процесс называется десмоплазией
и обеспечивается за счет звездчатых клеток, окружающих опухоль.
В результате опухоль оказывается упакованной в некий защитный футляр,
практически не пропускающий кровеносные сосуды. После воздействия
химиотерапевтических агентов яды разносятся по всему телу с током крови.
Однако аденокарцинома поджелудочной остается неуязвимым для ядов
местом: нет кровеносных сосудов — нет и ядов, доставляемых по сосудам.
При этом организм больного страдает, ведь рост опухоли не тормозится,
а иммунная система ослабляется с каждым новым введением химии.
Дружелюбные соседи
Как опухоли удается разрастаться в отсутствие кровеносных сосудов,
«питающих» ее кислородом, глюкозой и остальными необходимыми веществами?
В попытке раскрыть причину такой «стойкости» раковых клеток команда
ученых из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) изучала ткани опухоли поджелудочной железы и их микроокружение [7]. Исследователь Криштован Соуза (Cristovão M. Sousa) проводил с коллегами эксперимент на панкреатических клетках человека и мышей. Они обнаружили, что опухоль стимулирует аутофагию [8, 9]
соседних звездчатых клеток, в результате чего в них происходит
«переваривание» собственных белков и разложение их на аминокислоты
(рис. 2). Особо важна аминокислота аланин, которая активно поглощается опухолевыми клетками и поставляет им энергию.
 Рисунок 2. Конфокальные изображения тканей опухоли и ее микроокружения.
Ассоциации раковых клеток обозначены звездочками. Красным цветом
обозначены лизосомы, в которых происходит процесс аутофагии. Оранжевым
цветом обозначены пищеварительные вакуоли звездчатых клеток. Рисунок из [7].
Аминокислота = энергия
Исследователям удалось проследить метаболический путь аланина, меченного углеродом 13C, который поступает к клеткам опухоли [7, 10].
В них эта аминокислота транспортируется сначала в цитозоль — полужидкую
внутреннюю среду, а затем в митохондрии — «энергетические станции»
клетки. Здесь аланин в результате трансаминирования (переноса
аминогруппы) превращается в пируват (рис. 3). Это вещество
вовлекается в цикл трикарбоновых кислот, который поставляет клетке
энергию и ряд важных метаболитов. Таким образом, пируват, получаемый
из аланина, играет важную роль, снижая потребность раковых клеток
в глюкозе и компенсируя поставки питательных соединений из тока крови.
В результате глюкоза может быть использована для других функций —
например, для производства аминокислоты серина, необходимой для
биосинтеза нуклеиновых кислот, а значит, для поддержания процессов
клеточного роста и деления.
 Рисунок 3. Аланин из звездчатых клеток перемещается в митохондрии раковых клеток, где превращается в пируват.
Пируват — надежный поставщик энергии и молекул липидов. Процесс
переноса аминогруппы от аланина и превращение его в пируват можгут
происходить и в цитозоле, однако пока неясно, почему аланин направляется
именно в митохондрии. Возможно, это связано с тем, что молекула,
принимающая аминогруппу от аланина (альфа-кетоглутарат) более
доступна в митоходриях, а не во внутриклеточной среде. За счет этого
обеспечивается быстрый и эффективный синтез пирувата. ЦТК — цикл трикарбоновых кислот. Рисунок из [10].
Что нам дает исследование звездчатых клеток?
Процесс аутофагии зависит от лизосом — «переваривающих» блоков
клетки, где белки подвергаются разложению. В работе исследователей
из Гарвардской медицинской школы было продемонстрировано, что раковые
клетки поджелудочной железы в момент нехватки энергии отправляют сигналы
к соседним звездчатыми клеткам [7].
Те в ответ разлагают собственные белки, чтобы «прокормить» прожорливых
соседей. Возможно, дальнейшее исследование сигналов, генерируемых
опухолевыми клетками, позволит открыть способ «выключения» этих
сигналов, а значит, поможет в борьбе с этим пока что неизлечимым
заболеванием.
Новые перспективы: взгляд в будущее
Британские ученые из Имперского колледжа Лондона (Imperial College London) также изучали звездчатые клетки и то, как они влияют на прогрессирование рака поджелудочной железы [11].
Так, в здоровой поджелудочной железе звездчатые клетки не активны; при
этом они способны запасать витамин А. Но в случае возникновения
и развития онкологического заболевания эти самые клетки выходят
из состояния покоя, теряя ретинол.
Это является сигналом для звездчатых клеток, которые начинают работать
не на себя, а на своих соседей — клетки опухоли. Получается, что
витамин А выступает в роли своеобразного защитного агента,
поддерживающего стабильность панкреатических клеток. В эксперименте было
показано, что добавление в культуру активного метаболита витамина А
восстанавливает внутреннюю среду звездчатых клеток и возвращает
их в состоянии покоя. Исследователи сообщают, что пока еще рано говорить
о глобальной роли ретинола в лечении карциномы поджелудочной железы.
Однако новое знание о данном заболевании позволяет надеяться на то, что
когда-нибудь врачи смогут справиться с этим сложным диагнозом.
Литература
- биомолекула: «Иммуностимулирующие вакцины»;
- биомолекула: «Успех в борьбе с лейкозом: на шаг ближе к клиническому применению геномного редактирования»;
- биомолекула: «Лечение Джимми Картера»;
- биомолекула: «Новое в лечении аденокарциномы»;
- Манзюк Л.В. (2002). Химиотерапия рака поджелудочной железы — первые обнадеживающие результаты. Русский медицинский журнал. 24, 1106;
- Feig C., Gopinathan A., Neesse A., Chan D.S., Cook N., Tuveson D.A. (2012). The pancreas cancer microenvironment. Clin. Cancer Res. 18, 4266–4276;
- Sousa C.M., Biancur D.E., Wang X., Halbrook C.J., Sherman M.H., Zhang L. et al. (2016). Pancreatic stellate cells support tumour metabolism through autophagic alanine secretion. Nature. 536, 479–483;
- биомолекула: «Аутофагия, протофагия и остальные»;
- биомолекула: «Нобелевская премия по медицине и физиологии 2016: за самоедство»;
- Kamphorst J.J. and Gottlieb E. (2016). Cancer metabolism: Friendly neighbours feed tumour cells. Nature. 536, 401–402;
- Chronopoulos A., Robinson B., Sarper M., Cortes E., Auernheimer V., Lachowski D. et al. (2016). ATRA mechanically reprograms pancreatic stellate cells to support matrix remodeling and inhibit cancer cell invasion. Nat. Commun. 7, 12630.
|
