Темы

Австролоиды Альпийский тип Америнды Англия Антропологическая реконструкция Антропоэстетика Арабы Арменоиды Армия Руси Археология Аудио Аутосомы Африканцы Бактерии Балканы Венгрия Вера Видео Вирусы Вьетнам Гаплогруппы генетика Генетика человека Генетические классификации Геногеография Германцы Гормоны Графики Греция Группы крови Деградация Демография в России Дерматоглифика Динарская раса ДНК Дравиды Древние цивилизации Европа Европейская антропология Европейский генофонд ЖЗЛ Живопись Животные Звёзды кино Здоровье Знаменитости Зодчество Иберия Индия Индоарийцы интеллект Интеръер Иран Ирландия Испания Исскуство История Италия Кавказ Канада Карты Кельты Китай Корея Криминал Культура Руси Латинская Америка Летописание Лингвистика Миграция Мимикрия Мифология Модели Монголоидная раса Монголы Мт-ДНК Музыка для души Мутация Народные обычаи и традиции Народонаселение Народы России научные открытия Наши Города неандерталeц Негроидная раса Немцы Нордиды Одежда на Руси Ориентальная раса Основы Антропологии Основы ДНК-генеалогии и популяционной генетики Остбалты Переднеазиатская раса Пигментация Политика Польша Понтиды Прибалтика Природа Происхождение человека Психология Разное РАСОЛОГИЯ РНК Русская Антропология Русская антропоэстетика Русская генетика Русские поэты и писатели Русский генофонд Русь Семиты Скандинавы Скифы и Сарматы Славяне Славянская генетика Среднеазиаты Средниземноморская раса Схемы США Тохары Тураниды Туризм Тюрки Тюрская антропогенетика Укрология Уралоидный тип Филиппины Фильм Финляндия Фото Франция Храмы Хромосомы Художники России Цыгане Чехия Чухонцы Шотландия Эстетика Этнография Этнопсихология Юмор Япония C Cеквенирование E E1b1b G I I1 I2 J J1 J2 N N1c Q R1a R1b Y-ДНК

Поиск по этому блогу

вторник, 22 ноября 2016 г.

Трансгенные животные и продление жизни

Биолог Алексей Москалев о генетике старения, регуляции метаболизма и геропротекторах


Генетика старения и продолжительности жизни является одной из фундаментальных дисциплин в исследовании биологии старения. Собственно, с нее начались успехи в биологии старения, поскольку в начале 90-х годов Синтия Кеньон из Университета Южной Калифорнии (США) показала, что мутация всего лишь в одном гене у модельного животного — круглого червя-нематоды C. elegans — приводит к увеличению продолжительности жизни в 2 раза.
Этот факт позволил многим исследователям поверить, что старение действительно можно существенно замедлить и сделать это генетическими манипуляциями можно уже здесь и сейчас.
С тех пор исследования продолжались, к нематодам добавились другие модельные системы, плодовые мушки дрозофилы — излюбленный и хорошо изученный генетиками объект, мыши, и, когда появились методы трансгенеза, они тоже активно стали использоваться с точки зрения биологии старения, поскольку эксперимент Синтии Кеньон — это была мутация в определенном гене, выключение его активности, а трансгенез позволяет исследовать, как активация функции каких-то определенных генов позволяет влиять на продолжительность жизни и скорость старения. И здесь удобной модельной системой оказались как раз плодовые мушки дрозофилы. Почему? Потому что мы можем клонировать ген и поставить его под контроль определенным образом, чтобы на постоянном уровне этот ген был активен и, предположим, на порядок более активен, чем в норме. Мы можем включать эту активность по своему желанию. И это позволило открыть десятки генов продолжительности жизни. Если, например, ген, который изучила Синтия Кеньон, — это ген старения (мы его выключаем — старение замедляется), то гены продолжительности жизни — это, наоборот, гены, активация которых приводит к замедлению скорости старения и увеличению продолжительности жизни.
Оказалось, что гены, ассоциированные со старением, в большинстве своем связаны с регуляцией метаболизма и сенсированием нутриентов. Нутриенты — питательные вещества, например аминокислоты, которые нужны для построения клеточных белков для нашей жизнедеятельности. Гены, связанные с сенсированием нутриентов, прежде всего различные киназы, активизируют процессы клеточного роста и деления, но при этом возрастает число ошибок из-за интенсификации метаболизма, клетка быстрее стареет, организм в целом тоже. Поэтому мутации в генах, участвующих в регуляции метаболизма и таким образом ускоряющих метаболизм, приводят к замедлению старения и увеличению продолжительности жизни.
В качестве известного примера можно привести киназу mTOR. Она находится в центре метаболических путей, которые в ответ на наличие аминокислот в клетке запускают процессы биосинтеза белка, биогенеза рибосом, в конечном итоге рост и деление клеток. Но при этом эта киназа за ненадобностью выключает механизмы очищения клетки от внутриклеточного мусора. Например, автофагия — это явление, когда клетка сама себя начинает переваривать, и прежде всего поврежденные митохондрии, агрегаты белков уничтожаются, что замедляет старение. Но когда питательных веществ достаточно для клетки, ей этот энергозатратный процесс самопереваривания включать не нужно, поэтому ускоряется процесс старения, а выключение киназы mTOR или с помощью мутации, или с помощью, как теперь мы можем, фармакологического ингибирования приводит к замедлению старения и активации автофагии. Ингибирующий эффект означает подавление функций определенного гена или кодируемого данным геном белка. Мы можем выключать активность продукта данного гена фармакологически, когда вещество связывается с каким-то ферментом, блокирует его активность или резко уменьшает ее. И если этот продукт гена был задействован в процессе старения, то, соответственно, мы получаем замедление старения.
Гены, которые можно отнести к генам долголетия, наоборот, участвуют в репаративных (восстановительных) процессах в клетке, например гены белков теплового шока. Когда клетка подвергается стрессу, в ней белки сбиваются в агрегаты, и это не позволяет им выполнять какую-то функцию и замедляет жизнедеятельность клетки (для клетки это плохо и приводит к ускоренному старению), и активируются белки теплового шока, которые растаскивают эти агрегаты или направляют их на ту же самую автофагию, утилизацию, переваривание. Это могут быть гены репарации ДНК. У нас недавно вышла работа в Scientific Reports, где мы показали, что сверхактивация генов репарации ДНК может замедлять процесс старения. В зависимости от типа репарации, в котором этот ген участвует, эффект либо более выражен, либо менее выражен, но, так или иначе, это подтверждает общую концепцию, что гены продолжительности жизни, долголетия — это гены, участвующие в репаративных, защитных процессах. Активация генов, регулирующих автофагию, тоже часто приводит к увеличению продолжительности жизни, замедлению старения.
Если трансгенез раньше активно использовался на простых модельных животных, таких как дрозофила, нематода, как я уже говорил, то в настоящее время все чаще появляются более дорогие длительные исследования, когда трансгенез осуществляют на мышах — это уже позвоночные млекопитающие, и эволюционно объект гораздо ближе к нам с вами, поэтому такие исследования особенно ценны. У них тоже можно вызвать мутацию или сверхактивацию определенного гена и изучать влияние этого гена на продолжительность жизни, только такие эксперименты уже длятся годы в отличие от экспериментов с простыми животными, но результаты этих исследований, как мы надеемся, ближе всего к практике, уже являются доклиническими испытаниями, которые можно пытаться применять в клинике.
Каковы перспективы подобных исследований, зачем нам нужно знать, какие гены отвечают за продолжительность жизни или за скорость старения организма? Дело в том, что, если мы знаем ген-мишень, мы можем пытаться регулировать его активность при нормальном старении, в том числе в человеческом организме. Это может быть либо фармакологическая регуляция, когда подбираются вещества, ингибирующие функцию продукта, предположим, старения ассоциированного гена или, наоборот, ингибирующие ингибитор гена долголетия. Это фармакологический путь, который приведет в конечном итоге к созданию геропротекторов — фармакологических препаратов, замедляющих старение, и на подходе генная терапия, когда мы можем управлять функцией гена уже в организме человека, внося, например, дополнительную копию с помощью вирусного вектора и активизируя ее в какой-то ткани-мишени человеческого организма, и замедлять процессы старения сосудов, чтобы побороть атеросклероз, или же старение сердечной мышцы, чтобы замедлить сердечную недостаточность, или нервной ткани, чтобы бороться с болезнью Альцгеймера или Паркинсона, которые являются основными причинами смертности на сегодняшний день.
Генетика старения и продолжительности жизни за последние пару десятков лет позволила выявить больше тысячи генов-мишеней, ассоциированных со старением и долголетием. И ряд этих генов-мишеней кодируют белки, для которых известны фармакологические регуляторы. Например, уже упоминавшаяся киназа mTOR имеет в качестве ингибитора вещество, которое называется рапамицин. И действительно, было показано, что не только генетическое выключение активности этого гена приводит к замедлению старения, но и добавление рапамицина, фармакологического препарата, способно приводить к увеличению продолжительности жизни у мышей до 25%, в том числе к максимальной продолжительности жизни, той, которая контролируется именно скоростью процесса старения. Кроме того, эксперименты Синтии Кеньон в свое время показали, что мутации в гене киназы P3K приводят к увеличению продолжительности жизни до двух раз, и наши эксперименты уже на дрозофиле выявили, что фармакологические ингибиторы киназы P3K приводят к 20-процентному увеличению продолжительности жизни — это, конечно, не в разы, но тем не менее фармакологические эффекты воспроизводимы. Ингибиторы циклооксигеназ — ферментов, которые участвуют в процессах воспаления, такие как аспирин, ибупрофен, — тоже являются, по-видимому, потенциальными геропротекторами и замедляют процесс старения, увеличивают продолжительность жизни в модельных экспериментах. Спектр таких препаратов сейчас существенно расширяется. Еще провоспалительный транскрипционный фактор NF-kB: его ингибиторы в наших экспериментах тоже приводили к увеличению продолжительности жизни. Применяются уже десятки мишеней с точки зрения фармакологии.
К сожалению, фармакологически не все мишени являются доступными, не все регулируются какими-то веществами, но здесь может прийти на смену генная терапия. Действительно, уже есть два исследования на мышах, когда прицельное выключение, например, активности провоспалительного транскрипционного фактора NF-kB с помощью генной терапии в гипоталамусе мышей приводило к увеличению продолжительности жизни на 22%, если было осуществлено на достаточно ранних сроках индивидуального развития. И еще один эксперимент показал, что введение гена теломеразы, копии фермента, достраивающего концы хромосом, тоже очень существенно продлевало жизнь мышам. То есть те мишени, которые фармакологически недоступны, мы в перспективе сможем регулировать уже с помощью генной терапии.
Алексей Москалев
доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной радиобиологии и геронтологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН, заведующий кафедрой экологии Сыктывкарского государственного университета, заведующий лабораторией генетики продолжительности жизни и старения в МФТИ