Темы

Австролоиды Альпийский тип Америнды Англия Антропологическая реконструкция Антропоэстетика Арабы Арменоиды Армия Руси Археология Аудио Аутосомы Африканцы Бактерии Балканы Венгрия Вера Видео Вирусы Вьетнам Гаплогруппы генетика Генетика человека Генетические классификации Геногеография Германцы Гормоны Графики Греция Группы крови Деградация Демография в России Дерматоглифика Динарская раса ДНК Дравиды Древние цивилизации Европа Европейская антропология Европейский генофонд ЖЗЛ Живопись Животные Звёзды кино Здоровье Знаменитости Зодчество Иберия Индия Индоарийцы интеллект Интеръер Иран Ирландия Испания Исскуство История Италия Кавказ Канада Карты Кельты Китай Корея Криминал Культура Руси Латинская Америка Летописание Лингвистика Миграция Мимикрия Мифология Модели Монголоидная раса Монголы Мт-ДНК Музыка для души Мутация Народные обычаи и традиции Народонаселение Народы России научные открытия Наши Города неандерталeц Негроидная раса Немцы Нордиды Одежда на Руси Ориентальная раса Основы Антропологии Основы ДНК-генеалогии и популяционной генетики Остбалты Переднеазиатская раса Пигментация Политика Польша Понтиды Прибалтика Природа Происхождение человека Психология Разное РАСОЛОГИЯ РНК Русская Антропология Русская антропоэстетика Русская генетика Русские поэты и писатели Русский генофонд Русь Семиты Скандинавы Скифы и Сарматы Славяне Славянская генетика Среднеазиаты Средниземноморская раса Схемы США Тохары Тураниды Туризм Тюрки Тюрская антропогенетика Укрология Уралоидный тип Филиппины Фильм Финляндия Фото Франция Храмы Хромосомы Художники России Цыгане Чехия Чухонцы Шотландия Эстетика Этнография Этнопсихология Юмор Япония C Cеквенирование E E1b1b G I I1 I2 J J1 J2 N N1c Q R1a R1b Y-ДНК

Поиск по этому блогу

воскресенье, 25 декабря 2016 г.

Генетика диабета и ожирения

Эпидемиолог Ник Уорхам о связи диабета и ожирения, изучении генетических причин этих заболеваний и развитии персонализированного лечения

Вместе с Британским Советом в России мы подготовили проект «Британские ученые», посвященный истории британской науки. В этой лекции профессор эпидемиологии, директор центра эпидемиологии Кембриджского университета Ник Уорхам рассказывает о генетических предпосылках диабета.
Сахарный диабет 2-го типа и ожирение — это два связанных состояния здоровья.
Вопрос в том, что их связывает. Одна из гипотез состоит в том, что они могут быть связаны одной генетической предрасположенностью. Давно известно, что и ожирение, которое мы характеризуем как избыток жира и измеряем по наличию избыточной массы тела (соотношение веса, поделенного на рост, возведенный в квадрат; индекс массы тела больше 30), и сахарный диабет 2-го типа — это расстройства, связанные с хронической гипергликемией. Известно, что оба этих состояния чаще встречаются среди членов одной семьи. Из исследований близнецов мы также знаем, что наследуемость обоих заболеваний составляет около 50%. Вопрос в том, какова молекулярная основа этого феномена.
Прогресс в разгадке молекулярной основы заключался в исследовании крайних фенотипов — моногенных условий, у которых более аутосомно-доминантные паттерны наследования. В случае диабета основное внимание было сфокусировано на формах диабета, которые выглядели как диабет 2-го типа, но проявлялись в раннем взрослом возрасте и имели аутосомно-доминантные паттерны наследования в семье. Это привело к появлению понятия MODY-диабета (сахарного диабета взрослого типа у молодых). Современная генетика разделила эти недуги на несколько подтипов. Важность не только в том, что это дает людям возможность поставить диагноз, но также в том, что это способствует разгадке путей патогенеза. Но важнее всего то, что это позволяет нам персонализировать лечение. При некоторых формах MODY-диабета пациентам становилось лучше от определенных типов глюкозопонижающего лечения.
В случае с ожирением определение моногенных форм ожирения происходило медленнее. Мои коллеги из Института исследований метаболизма в Кембридже искали семьи, в которых есть дети с очень ранними и сильными формами ожирения. Первый ген, который был найден, — ген лептина. Лептин — это ключевой гормон, который задействован в механизмах насыщения и подавления голода. Дети, у которых обнаружены мутации гена лептина, имели неконтролируемый аппетит и сильное раннее ожирение. И это важно так же, как и MODY-диабет, потому что это позволило не только поставить диагноз, но и придумать терапию для лечения этих детей. Замещение лептина позволило преодолеть проблему переедания и ожирения. У детей, которые участвовали в этом исследовании, стало гораздо более нормальное телосложение.
Ключевой вопрос тут состоит в том, можем ли мы применить результаты исследований таких моногенных болезней к человеческому метаболизму в целом и его заболеваниям, смогут ли они найти применение тому большинству людей, у которых нет таких редких форм диабета и ожирения. Это важная задача, которая стоит перед наукой, и она стала научной практикой только с развитием соответствующих технологий. У нас появилась возможность характеризовать вариации в геноме благодаря разработкам в генотипировании и глобальному сотрудничеству консорциумов по всему миру, а также благодаря получению результатов нескольких очень масштабных популяционных исследований людей с ожирением и диабетом. Эта комбинация технологий и глобального сотрудничества и позволила понять болезнь.
Сейчас известно около сотни генов, связанных с диабетом. Все началось с гена TCF7L2, который влияет на секрецию инсулина. Этот ген был идентифицирован путем позиционного клонирования, а не путем той формы массового генотипирования, которую мы называем поиском геномных ассоциаций. За этим последовало определение целого ряда других генов.
Прогресс в исследованиях ожирения был достигнут иначе. Первый ген, который был найден, был ген FTO. Он был найден британскими учеными путем полногеномного поиска ассоциаций. Затем были найдены другие гены ожирения. Вторым геном стал MC4R. Мои коллеги из Кембриджа выяснили, что он связан с ожирением. Что касается диабета, то сейчас есть около сотни генов, которые связаны с ожирением.
И при ожирении, и при диабете встает вопрос: как нам помогло понимание генетики? Я думаю, что это помогло нам несколькими способами. Это дало подпитку другим исследованиям, которые привели к тому, что ученые стали думать о том, как связаны генетические ассоциации с патогенезом и болезнью. В случае с FTO и ожирением это было сложным научным путешествием. Мы до сих пор не поняли, какова биологическая связь между FTO и ожирением.
В том, что касается диабета и гипергликемии, мы многое узнали из исследований генетических ассоциаций. Например, мы узнали, что ген рецептора мелатонина ассоциирован с гипергликемией при голодании. Затем начались новые исследования, в ходе которых мы пытались найти связи между мелатонином, циркадными ритмами и контролем уровня глюкозы в крови. Но, помимо простого перенесения информации из генетических ассоциаций в биологию, понимание этих вещей помогло науке и в других направлениях. Прежде всего, это помогло ставить точные цели. В случае с диабетом мы нашли набор лекарств, которые влияют на рецептор GLP1R. Есть терапия для диабета, влияющая и на диабет, и на ожирение. Но раньше не было известно, несет ли она какие-нибудь осложнения, в том числе на сердце. Генетические изменения в рецепторе GLP1R связаны с понижением уровня глюкозы в крови, а также можно доказать, что они связаны и с понижением риска болезней сердца. Эта форма генетической эпидемиологии может помочь фармацевтической индустрии найти правильные цели для медицинского вмешательства и определить возможные осложнения в долгосрочной перспективе. Это важно, потому что цена разработки лекарства и позднего обнаружения побочных эффектов слишком высока.
Другая область, в которой может помочь генетика, — это поиск причинно-следственных связей. В эпидемиологии многие факторы связаны с какими-либо последствиями, но невозможно точно сказать, являются ли они причинами или же они связаны с последствиями лишь косвенно. Это проблема, которая присуща исследованию популяции, и к ней невозможно подойти с точки зрения анализа, однако генетические изменения могут быть использованы для имитации рандомизированных контролируемых исследований в процессе, который называется менделеевская рандомизация. Если вы можете найти генетический вариант, который связан с промежуточной чертой, он вряд ли будет косвенным фактором, потому что эта черта присутствует с рождения и на протяжении всей жизни организм взаимодействует с этим биомаркером. Можно использовать генетику, чтобы попытаться найти причины диабета. Это может звучать очень технично, но это очень важно, потому что это может помочь нам сфокусироваться на путях развития диабета, которые с большей вероятностью будут причинами, а также может помочь нам избежать потери времени на разработку вмешательств в пути развития диабета, которые причинными не являются.
Другой вопрос — могут ли представления о генетике помочь нам в рамках персонализированной профилактики и лечения? В самом начале я сказал, что моногенные визы диабета и ожирения привели к персонализированному лечению. В настоящий момент нет никаких доказательств того, что понимание общих генетических вариантов приведет к улучшению терапии, к стратификации или персонализированной профилактике. Нельзя сказать, что это невозможно в будущем. Просто уровень нашего понимания не предполагает, что людей можно делить на определенные подгруппы, которые характеризуются наличием определенных генов ожирения и диабета. Набор данных, который есть сейчас, предполагает, что все люди должны стараться не набирать вес, вести активный образ жизни и правильно питаться. И это не просто профилактические меры, которые необходимы определенным генетическим подгруппам.
Масштаб исследований, которые необходимы, чтобы найти генетическую основу диабета и ожирения, действительно огромен. В одной из работ, которую мы написали на эту тему в 2003 году, мы сравнили 500 человек с диабетом, 500 человек без диабета, концентрируясь на 73 однонуклеотидных полиморфизмах. Исследования, которые мы проводим сейчас, рассматривают сотни тысяч человек, и теперь мы рассматриваем не 73 однонуклеотидных полиморфизма, а около полумиллиона, а затем мы будем рассматривать 10 миллионов. Это исследования, которые продлятся ближайшие 10–15 лет. Поэтому масштаб прилагаемых усилий и проводимого исследования, а также глубина генетической информации выросли экспоненциально.
Диабет 2-го типа распространен неравномерно по всему миру. Один из основных вопросов — является ли наше понимание генетических изменений инструментом, с помощью которого можно понять глобальные различия в распространенности условий? Короткий ответ — нет, потому что общая дисперсия, которую мы чаще всего изучаем при поисках геномных ассоциаций, закономерна для всех популяций. Здесь имеют место традиционные, старые гены, которые, возможно, появились еще до исхода из Африки. Генетические различия между популяциями и, вероятно, различия в риске диабета объясняются недавними генетическими изменениями. Они более редкие и могут быть присущи определенным популяциям. Это довольно сложная задача. Сейчас есть прогресс у исследовательских групп, изучающих изолированные популяции. Они смогли найти редкие генетические изменения, вызывающие болезни у популяций. Например, в популяции Гренландии есть ген, который воздействует на двухчасовой уровень глюкозы в крови и на уровень глюкозы при голодании. Но этот вариант гена был найден фактически только в популяции Гренландии. Это внесло свой вклад в биологию, но в плане объяснения разнообразия заболевания у разных популяций мы пока только в начале пути.
Ник Уорхам
Professor of Epidemology, Director of the MRC Epidemiology Unit and co-Director of the Institute of Metabolic Science, University of Cambridge